自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤治疗中的应用进展

王瓒，李斑斑 ，李纯璞，滕清良，郭冬梅

1 山东第一医科大学研究生院，山东泰安271000；2 泰安市中心医院血液病诊疗中心

MM 属于浆细胞恶性克隆性疾病，是一类常见的血液系统恶性肿瘤，其发病率约占所有血液系统恶性疾病的10%［1］。MM 可由意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）或冒烟型骨髓瘤（SMM）发展而来，约有15%的MGUS 会发展为MM，且MM 患者的总生存期差异较大（2～10 年）［2］。MM 的治疗包括传统化疗、靶向药物及自体造血干细胞移植（ASCT），ASCT已成为MM的标准疗法，尤其适用于年龄＜65 岁且无严重合并症的患者，本文对ASCT 的适应范围、细胞遗传学异常对MM 患者ASCT 疗效的影响、ASCT 的应用方案及ASCT 的不良影响等内容作一综述，为临床医师对MM 患者给予恰当的ASCT治疗提供依据。

1 ASCT的适应范围

对于适合移植的MM 患者，其年龄阈值目前还没有达成共识［3］。国内最新的专家共识推荐MM 患者进行 ASCT 的年龄为≤65 岁，或＞65 岁但全身体能状态评分良好的患者。对于拟行ASCT 的患者，在选择诱导方案时应避免应用损伤造血干细胞的药物，以防止引起干细胞动员、采集失败和（或）造血重建延迟［4-5］。考虑到预处理方案中药物的不良反应，大多数随机对照研究将患者年龄限制在65岁以下，但这并不意味着65 岁以上的老年人不能进行ASCT［6-7］。有一项研究以中位年龄为72 岁的老年MM患者为研究对象，结果显示其进行ASCT 治疗（马法兰140 mg/m2）的效果良好［8］。另一项研究根据患者年龄分为两组，30～65 岁MM 患者接受大剂量马法兰（200 mg/m2）预处理，66～75 岁MM 患者接受2 次马法兰（100 mg/m2）预处理，结果显示两组患者治疗相关病死率无显著差异［9］。由此可见，老年MM 患者可在药物适当减量的情况下行ASCT 治疗。但目前ASCT在老年MM 患者中的应用仍在探索中，需要更多随机对照试验结果进行支持。

另外，MM 合并肾功能不全不是ASCT 的绝对禁忌证，对药物适当减量可减少不良反应的发生。MAHINDRA 等［10］对合并肾功能不全的 MM 患者进行研究，将进行ASCT治疗的MM 患者根据肾脏功能分为正常轻度组、中度组、重度组，3 组根据具体病情分别有92%、75%和33%的患者接受200 mg/m2马法兰治疗，其余患者剂量均为140 mg/m2；结果显示，正常轻度组、中度组、重度组的5 年生存率分别为68%、68%、60%，表明MM 合并肾功能不全的患者行ASCT不会对其生存率产生显著影响。

2 细胞遗传学异常对MM患者ASCT疗效的影响

2.1 del（17p） del（17p）是MM 预后不良的高危细胞遗传学改变。EMN02/HO95 是一项前瞻性Ⅲ期临床试验，所有MM 患者接受VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）诱导化疗后，随机接受VMP（硼替佐米+美法仑+泼尼松）或ASCT 巩固治疗，结果表明行ASCT 治疗的MM 患者比单纯化疗患者的无进展生存时间（PFS）更长，分别为56.7、41.9 个月；部分高危组MM 患者行序贯ASCT，其PFS、总生存期（OS）均与标危组相近［11］。该研究证明，ASCT 可延长患者的生存期，尤其是序贯ASCT 可以改善合并del（17p）细胞遗传学异常导致的MM 患者预后不良［11］。因此，对于合并 del（17p）的高危 MM 患者可行ASCT，尤其是序贯ASCT。欧洲血液及骨髓移植学会对623 例伴有de（l17p）或t（4；14）易位的NDMM 患者进行回顾性分析，结果显示46%的患者伴t（4；14）易位，45%的患者伴de（l17p），9%的患者存在两种异常；在该研究中，MM 患者分别接受单次、序贯或自体序贯减低强度的同种Allo-SCT 治疗，结果显示其5 年生存率分别为51%、60%、67%；在del（17p）亚组分析中，自体序贯减低强度的同种Allo-SCT 能有效延长 PFS，但对 OS 无显著影响［12］。由此可见，序贯ASCT 可以克服de（l17p）对MM 预后的不良影响，Allo-SCT 治疗也可使患者生存获益，但缺乏大量研究数据的支持。

2.2 （t4；14）易位 （t4；14）易位是MM 的高危细胞遗传学改变之一。一项回顾性研究以新诊断的症状性MM 患者为研究对象，与以硼替佐米为基础化疗的患者相比，化疗后行ASCT 的患者PFS 更长，两组中位 PFS 分别为 21.2、41.5 个月［13］。 此研究表明，与单纯化疗相比，MM 患者化疗后接受ASCT 治疗可获得更长的PFS。

2.3 （t14；16）易位 NDMM 患者中有3%～5%存在（t14；16）易位。一项国际多中心回顾性研究以223 例合并 （t14；16）易位的MM 患者为研究对象，其中42%接受ASCT 治疗，中位随访时间为4.1 年，结果显示接受与未接受ASCT 治疗的患者中位PFS分别为 2.53、1.66 年（P=0.043），中位 OS 分别为7.00、3.27 年（P=0.003），表明 ASCT 可改善合并 t（14；16）易位MM患者的预后［14］。

2.4 1q21 扩增 无论是伴或不伴有其他高危细胞遗传学异常，1q21 扩增均是影响MM 患者PFS 和OS的不良因素。研究表明，当1q21 扩增与其他染色体异常共存时，MM 患者PFS 和OS 均明显缩短，即使1q21 扩增单独存在时，行ASCT 治疗也无法明显改善MM 患者的预后［15］。一项来自欧洲血液和骨髓移植学会工作组的研究证实，序贯ASCT 可以改善合并高危细胞遗传学异常MM 患者的预后，但尚无法确定单独存在1q21 扩增时序贯ASCT 对MM 患者PFS和OS的影响［16］。

3 ASCT的应用方案

3.1 一线ASCT ASCT 已成为MM 患者诱导缓解后的一线治疗方案，可显著改善患者预后。一项来自意大利的回顾性研究，对MM 患者行VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）诱导缓解后，对部分患者行单次或序贯ASCT 及来那度胺维持治疗；结果显示，患者总反应率为93%，完全缓解率为58%，且不良反应发生率较低［17］。一项来自 EMN02/HO95 的Ⅲ期临床研究显示，ASCT 可使MM 患者病情进展或死亡的风险降低24%，进一步证明ASCT 可使MM 患者明显获益［18］。

随着新型药物的不断开发，ASCT 是否还是MM的一线治疗方案尚未可知。一项来自IFM 2009 的研究共纳入 700 例 MM 患者，接受 3 个周期 RVD（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）治疗后随机分为两组，一组接受5 个周期的RVD 巩固治疗（对照组），另一组接受大剂量马法兰后行ASCT（观察组）；结果显示，观察组中位PFS显著长于对照组，微小残留疾病（MRD）阴性率也高于对照组，表明诱导缓解后行ASCT 比巩固化疗的效果要好［19］。另一项研究纳入722 例MM 患者，其中137 例（25%）合并高危细胞遗传学异常、172 例（32%）仅有1q21 扩增；高危、中低危患者各随机分成两组，分别行IRd（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）和Rd（来那度胺+地塞米松）化疗，高危患者两组的中位PFS 分别为21.4、9.7 个月（P=0.021），低危患者两组的中位PFS 分别为20.6、15.6 个月（P=0.007）；表明无论是否合并高危细胞遗传学异常，伊沙佐米均可延长MM 患者的PFS［20］。另外泊马度胺在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中显示出了很好的治疗效果。一项Ⅲ期临床试验纳入226 例患者，分别为来那度胺耐药、硼替佐米耐药、有或无ASCT 后复发的患者，进行亚组分组后，分别随机给予PVd（泊马度胺+硼替佐米+地塞米松）和Vd（硼替佐米+地塞米松）化疗，结果显示来那度胺耐药患者亚组中位PFS 分别为22.0、12.0 个月（P=0.049 1），硼替佐米耐药患者亚组中位PFS 分别为 17.8、12.0 个月（P=0.006 8），无 ASCT 后复发患者亚组中位 PFS 分别为 16.5、9.5 个月（P=0.045 4），有ASCT 后复发患者亚组中位PFS 分别为22.0、13.8 个月（P=0.024 1）；表明无论是来那度胺耐药、硼替佐米耐药、有或无ASCT 后复发的患者，加用泊马度胺治疗后均可延长患者的PFS［21］。因此，新型药物的应用可进一步延长MM 患者的生存期，尤其是对于RRMM患者。

3.2 序贯ASCT 单次ASCT 可使MM 患者获益，而序贯ASCT 可进一步提高MM 患者的疗效。BERGANTIM 等［22］的回顾性研究以 85 例行 ASCT 的 MM患者为研究对象，其中40例行序贯ASCT、38例行单次ASCT、7 例复发时行挽救性ASCT；与单次ASCT相比，患者行序贯 ASCT 后 PFS、OS 明显延长，分别为 31、19 个月（P=0.018）及 40、31 个月（P=0.04）。另一项前瞻性Ⅱ期临床试验纳入75 例MM 患者，首次ASCT 后获得完全缓解（CR）44 例、部分缓解（PR）31例，后对部分患者行序贯ASCT，CR患者中单次与序贯 ASCT 亚组的中位 PFS 分别为 37、26 个月（P=0.078），PR 患者中单次与序贯 ASCT 亚组的中位PFS 分别为20、28 个月（P＜0.05）；提示对于首次ASCT后获得PR 的患者，行序贯ASCT具有更好的临床效果［23］。因此，对于单次 ASCT 后未获得 CR 和 PR的患者，临床仍建议进行序贯ASCT。

3.3 自体序贯Allo-SCT 治疗 研究表明，与序贯ASCT 相比，自体序贯Allo-SCT 可延长合并del（13q）MM 患者的PFS，表明自体序贯Allo-SCT 治疗可改善部分MM患者的预后［24］。但一项系统性meta分析结果显示，与序贯ASCT 相比，自体序贯Allo-SCT 对高危 MM 患者的 PFS、OS 并没有明显改变［25］。尽管自体序贯Allo-SCT 可能会克服高危细胞遗传学给MM患者预后带来的不良影响，但不能作为标准治疗，其对MM的治疗效果仍存在争议。

3.4 挽救性ASCT 挽救性ASCT 目前多用于RRMM 患者的治疗［26］。一项英国多中心联合进行的Ⅲ期临床试验，纳入单次ASCT 治疗1年后复发进展的 RRMM 患者 297 例，按 1∶1 的比例随机分为两组，观察组应用大剂量马法兰（200 mg/m2）治疗后行挽救性ASCT，对照组每周口服环磷酰胺（400 mg/m2，持续12周），两组中位PFS分别为19、11个月（P＜0.01），中位OS分别为67、52个月（P＜0.05），表明挽救性ASCT 能够显著延长RRMM 患者的PFS 及OS［27］。

4 ASCT的不良影响

4.1 巨细胞病毒（CMV）再激活 MM 患者ASCT 治疗后存在 CMV 再激活的风险。MARCHESI 等［28］以意大利国家癌症研究所78 例MM 患者为研究对象，结果显示单次ASCT 后有8 例发生CMV 再激活，但是在序贯ASCT 后只有1 例发生CMV 再激活；对于第一次ASCT 后未经历CMV 再激活的70 例患者，其在序贯ASCT 后有4 例发生CMV 再激活；第一次和第二次ASCT 后CMV 再激活的发生率并无统计学差异，表明序贯ASCT 不会增加MM 患者CMV 再激活的风险。

4.2 第二原发恶性肿瘤（SPC） 随着蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂等新型药物的不断应用及ASCT的不断开展，MM患者的OS和PFS不断延长，但随着生存率的不断提高，患者SPC 的发生风险也随之升高。一项来自美国国家癌症研究所数据库的资料显示，男性和女性MM 患者的SPC 发病率分别为（0.30±0.01）/10 万、（0.15±0.01）/ 10 万，白人与黑人的发病率分别为（0.54±0.03）/10 万、（0.11±0.01）/10 万，且SPC 的发生率随年龄增长而升高，以 70 岁及以上最高，为（1.29±0.05）/10 万。由此可见，SPC 在男性、老年MM 患者中的发生率更高，但ASCT 治疗效果与SPC 的发生率之间的关系尚未可知［29］。

4.3 复发 尽管MM 的治疗手段不断改进，ASCT联合新型药物的治疗方案也使得MM 患者生存率不断提高，但移植后复发仍是令人困扰的问题；此外，RRMM 患者的治疗也颇为棘手。国际血液和骨髓移植研究中心数据库的数据显示，自1995 年以来有22 069例MM 患者存在ASCT 后复发，其中80%的复发患者进行挽救性 ASCT［30］。

综上所述，ASCT 已成为非常成熟的MM 治疗手段，尤其是适用于年龄＜65岁且无严重合并症的MM患者；而对于高危MM 患者，序贯ASCT 可减轻高危细胞遗传学对患者预后造成的不良影响。另外，伊沙佐米、泊马度胺等新药不断应用于MM 的治疗中，并取得了良好的效果。尽管新型药物联合ASCT 治疗可延长MM 患者的生存时间，但在具体治疗时还要考虑CMV、SPC及复发等问题，要保证给患者带来的益处大于毒性。