基于数据挖掘陈慧侬教授治疗子宫内膜异位症的用药规律

唐晓妍，李 婧，李梓铭，顾凤群，李卫红

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100029）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT；又简称“内异症”）是妇科的疑难病，以痛经、月经失调、盆腔包块和不孕等为临床表现［1］，其难治愈、复发率高一直是妇科的棘手难题。EMT 近年来发病率明显增高，在育龄期女性约有6%～10%患病［2-3］。

传统中医学无“子宫内膜异位症”病名，究其临床证候，可归属于“痛经”“癥瘕”“月经不调”“不孕”等范畴，其病机为血瘀［4］，治疗多予以活血化瘀，能够有效改善患者生存质量、减少疼痛及提高患者妊娠率并减少复发等［5］。陈慧侬教授为首届全国名中医，从医50余年，运用中医药治疗子宫内膜异位症临床经验丰富，疗效显著。本项目通过收集整理陈慧侬教授治疗子宫内膜异位症的医案，借助中医传承辅助系统软件，运用频数分析、聚类分析、关联分析等数据挖掘方法，探讨其用药规律，进而归纳其处方用药特点，深入挖掘陈教授治疗EMT的用药经验，为名老中医经验传承提供理论依据。

1 资料与方法

1.1处方来源与筛选 收集2013 年03 月01 日至2019年12月30日广西中医药大学第一附属医院由陈慧侬教授所开具治疗EMT患者的中药处方。

1.2纳入标准 ①子宫内膜异位症诊断标准参照中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组2015年发布的《子宫内膜异位症的诊治指南》［6］的诊断标准。西医诊断为子宫内膜异位症；中医诊断为“痛经”或“癥瘕”或“月经不调”或“不孕”。②患者姓名、性别、年龄等基本信息完整。③中药处方完整的医案。④治疗效果确切、明显的初诊验案，或初诊效果不明显但二诊或三诊效果明显的验案。以上4项均符合方可纳入。

1.3排除标准 无确切诊断依据者；疗效不确定的医案；信息不完整的医案。以上3 项，符合其中1 项均不纳入。

1.4数据处理 数据录入前根据2015 版《中华人民共和国药典》［7］和“十二五”规划教材《中药学》［8］统一、规范处方中的药物名称。数据由专人录入中医传承辅助平台V2.5（由中国中医科学院中药研究所提供），建立数据库，采取双人协作，一人录入一人审核，确保数据的准确性。通过软件“数据分析”模块，采用规则分析、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法分析用药规律。

2 结 果

按纳入、排除标准筛选得到112 首处方，共涉及98味药物。

2.1药物频次分析 对98 味药物进行频次统计，并将药物按使用频次从高到低进行排序。使用频次在20次以上的药物有22味。见表1。

表1 处方中使用频次20次以上的药物

2.2功效分类 将98 味中药按功效进行分类和频数统计分析。统计结果显示，98 味中药涵盖14 种功效分类，累计出现1 347 次，使用频次排前5 位的依次为补虚药（574 次，42.61%）、活血化瘀药（262 次，19.45%）、理气药（134 次，9.95%）、清热药（106 次，7.87%）和利水渗湿药（78次，5.79%）。

2.3药性与药味 对纳入研究的药物性味进行统计分析，同一味中药的多个药性、药味分别统计。在98味中药里，药性累计出现1 287 次，以温（553 次，42.97%）、平（414次，32.17%）、寒（310次，24.09%）最为常见；药味累计出现2 059次，以甘（828次，40.21%）、苦（525次，25.50%）、辛（360次，17.48%）居多。

2.4归经 对纳入研究的药物进行药物归经统计分析，若同一中药具有不同归经，则分别统计在内。在98 味中药里，累计出现3 267 次归经。可知肝经（913次，27.95%）、脾经（553 次，16.93%）、肾经（549 次，16.80%）、心经（442 次，13.53%）、肺经（290 次，8.88%）最为常见。

2.5基于关联规则的组方规律分析及网络展示 应用关联规则分析方法，使用软件“数据分析”的“组方规律”功能，对数据进行预读后，设置支持度个数为30，置信度为0.8，得到12 味核心中药，共有20 组常用药组合（见表2）。对所得出的药物组合进行用药规则分析（如表3），并将其关联规则网络化展示（如图1）。

表2 常用药物组合模式分析（支持度个数≥30）

表3 处方中药物组合关联规则分析比较（置信度≥0.9）

图1 药物之间的关联性网络化展示图

图2 新方药物组合图

2.6基于复杂系统熵聚类的药物核心组合和新方分析 按照相关度与惩罚度相互约束原理，基于复杂系统熵聚类的聚类分析，演化出3～5味中药的核心组合（见表4），在核心组合的基础上，通过无监督的熵层次聚类方法，实现新方组合提取，演化出7 首新方组合（见表5），并将其关联规则网络化展示（如图2）。

表4 基于熵层次聚类的新方核心组合

表5 基于复杂系统熵聚类的潜在新方组合

3 讨 论

子宫内膜异位症是指具有活性的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔以外的位置，是引起腹部疼痛和不孕症的主要原因。全国名中医陈慧侬教授治疗子宫内膜异位症取得较好的疗效，通过运用中医传承辅助平台分析其用药规律，具体如下。

3.1药物的应用频次分析 用药频次（表1）显示，陈慧侬教授治疗内异症常用药物主要由以下6类药物组合而成:活血化瘀药：川芎、五灵脂、蒲黄、丹参；行气止痛药：橘核、川楝子、延胡索；健脾益气药：黄芪、茯苓、白术、甘草；补血养阴药：当归、白芍、熟地黄；温补肾阳药：鹿角胶、菟丝子、续断；补肾益阴药：山茱萸、枸杞子、龟甲。子宫内膜异位症是由于异位的子宫内膜在女性激素的周期性作用下，产生局部病灶的出血与坏死，中医称为“离经之血”，离经之血蓄积下焦而致病，其关键病机是血瘀［4］。瘀血阻滞，气血不畅，不通而痛发为痛经。瘀血积聚日久逐渐形成癥瘕。瘀血阻滞，血不归经，或郁久化热，热伤冲任，引起月经失调；久病穷及肾，使得肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能失调，肾失封藏，冲任瘀阻，经血非时而下，故见月经失调，经水暴下不止或淋漓不尽；或肾阴肾阳亏虚，卵子无肾阴之滋润、肾阳之温煦无以生发，优势卵泡不能形成，卵泡发生闭锁、黄素化，因而不能受孕；瘀血停留，络道受阻，两精不能相搏，亦不能摄精成孕。气为血之帅，血瘀日久，必然影响气机，导致气滞。气滞又反过来加重血瘀，气不通，血不行，如此往复循环，气与血相胶结，又与寒、热、湿等多种病理机制相互影响，相互转化，令此病缠绵难愈。综上所述，瘀血停蓄是本病发病的病理基础，病机以肾虚为本、瘀血为标，而气滞则是瘀血形成的重要中间环节［9］。从用药上分析可见，陈老在辨治EMT时，多从肾虚血瘀入手，常以活血化瘀、行气止痛、健脾益气、补益肝肾、补血养阴为主要治疗方法。

3.2药物的性味、归经分析 在性味方面，数据分析显示陈老治疗EMT 的药物，其性以温、寒、平为主；药味以甘、苦、辛居多。温性药具有温中、助阳、散寒、益气等功效，因血得温则行，得寒则凝，故用温药可温通血脉，推动血行，使气血运行通畅；寒性药能清热泻火，滋阴凉血，因瘀血郁久易化热伤阴，故治疗EMT多以温药通阳散寒、活血化瘀，少佐寒药以清热化瘀、滋阴凉血。甘能补虚、缓急，可缓解痛经；苦能燥湿、清泄、坚阴，可清泄瘀热、凉血养阴；辛能发散、行气、活血，恰与EMT的血瘀证病机相合。

在归经方面，研究结果表明陈老治疗EMT的药物归肝经者最多，然后依次为脾经、肾经、心经、肺经，因此治疗EMT多从肝、肾、脾论治。由此可见，瘀血停蓄是本病发病的病理基础，病机以肾虚为本、瘀血为标，而肝郁则是瘀血形成的重要环节［9］。肝藏血与疏泄功能相互协调，则气血运行通畅，经候如常，如情志异常，肝气郁结则引起气滞血瘀，不通则痛引起痛经；或瘀阻冲任，两精不能相搏引起不孕。肾藏精、肝藏血，精血同源，若瘀血阻滞，久病必穷及肾，肾气亏虚，冲任气血失和，瘀血阻滞，不能摄精成孕，不孕是内异症常见症，在内异症的发病率高达30%～50%［10］，不孕症患者约有20%～40%存在内异症［11］。气为血之帅，血为气之母，气血互根互用，与脾的功能密切相关。脾主运化，气血生化之源，脾气健运，气血充盛则经调；如脾气虚则气血不充，或不能推动血液运行，血液运行缓慢则瘀血阻滞。因此，治疗注重从肝脾肾三脏论治。

3.3药物的关联规则探讨 基于关联规则的组方规律分析（表2，表3）及网络展示（图1）可以看出，最为核心的药物是当归、白芍、川芎、白术、茯苓、菟丝子、续断、川楝子、甘草。以药测方，可知主方为当归芍药散加减。陈老喜用当归芍药散治疗子宫内膜异位症。当归芍药散出自于张仲景《金匮要略》，在《妇人妊娠病脉证并治第二十》曰“妇人怀妊，腹中疞痛，当归芍药散主之”，以及《妇人杂病脉证并治第二十二》曰“妇人腹中诸疾痛，当归芍药散主之”。当归芍药散重用芍药养血柔肝，与当归合用养血补血；川芎行血中之气，与当归组成佛手散行气活血；以上三味药入血分，有养血活血疏肝之功效。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》曰“血不利则为水”，方中白术、茯苓健脾化湿利水；甘草合白芍即为《伤寒论》芍药甘草汤，临床和实验研究证实为缓急止痛要药［12］。全方共奏养血活血、健脾利湿、缓急止痛之效，主治证属肝脾失调、血水不利的妊娠腹痛及妇人诸痛。《金匮发微》云当归芍药散能“通血脉，祛痰浊，调血水”。研究提示［13］该方可通过升高模型动物子宫组织中一氧化氮（NO）含量，降低血管内皮素（ET）水平的含量，达到降低子宫组织细胞钙离子水平，增加子宫组织细胞的供血、供氧、改善子宫组织缺血状态，达到治疗痛经的作用。在此方基础上，加川楝子行气缓急止痛；加用菟丝子、续断补益肝肾，使肾气充盛，精血充足，冲任得养，则经调子嗣。以上分析，充分体现陈教授喜用经方，并从肾虚血瘀论治EMT的学术思想。

3.4药物的核心组合及新方探讨 基于复杂系统熵聚类法，演化得出陈慧侬教授治疗子宫内膜异位症的新处方，其紧扣肾虚血瘀的基本病机，纵观其中的核心组合其功效可分为活血化瘀、行气止痛、消癥散结、益气养血、益气养阴、补养肝肾、补肾养血，体现了陈老治疗该病时结合痛经、癥瘕、月经不调、不孕症等不同病症施治，对临床有较强的指导意义，具体如下。

新方1、2、3药物组成以活血化瘀为主，包括蒲黄、五灵脂、血竭、丹参等中药，兼以川楝子、延胡索、九香虫等行气止痛，橘核、荔枝核等消癥散结，并酌情加菟丝子、续断、山茱萸等补肾中药，多用于EMT 以痛经、癥瘕为主要临床表现的临床用药。瘀血阻滞是该病的关键病机，瘀血阻滞、气血不畅，不通则痛，以失笑散、血竭、丹参等活血化瘀，金铃子散、九香虫行气止痛；或瘀久成积形成癥瘕，以橘核、荔枝核消癥散结等。

新方4 药物组成以益气养血为主，包括黄芪、升麻、当归、党参等，以药测方，可知主方为举元煎，多用于子宫内膜异位症月经过多气虚证或与新方1、2、3活血化瘀药合用。举元煎出自《景岳全书》，为明代医家张景岳所创造的益气补血方剂。内异症的关键病机是瘀血阻滞，该病病程较长，长期使用活血化瘀的药物容易损伤脾胃，导致脾气亏虚，气虚中气下陷则患者多有疼痛坠胀感，或脾不统血则月经过多等临床表现，故常在活血化瘀的基础上予以举元煎等健脾益气养血，使脾气健旺，化生气血充足，气行则血行。

新方5药物组成以益气养阴为主，包括太子参、麦冬、五味子、川芎等，以药测方，可知主方为生脉饮，酌加活血的川芎，多用于子宫内膜异位症月经失调的用药。子宫内膜异位症引起的月经失调，多由于瘀血内阻，反复出血，伤及肾气及精血，气阴两伤，封藏不固，阴虚内热，虚、热、瘀引起冲任失调所致，故治以益气养阴的生脉饮加川芎活血化瘀为基础方，或与新方6合用补肾养阴调经。

新方6、7药物组成以补肾养阴为主，包括知母、续断、黄柏、龟甲、熟地黄、当归、阿胶等，以药测方，可知主方为大补阴丸加减，多用于子宫内膜异位症不孕症卵泡发育不良的用药。由于瘀血宿积体内，久病穷及肾，引起肾-天癸-冲任-胞宫失调，或瘀血阻滞，血不归经，反复出血导致肾阴亏虚，肾阴亏虚则卵泡失于滋润，则影响发育成熟，故予以补肾养阴之大补阴丸为基础方加减。

4 小 结

本研究通过于中医传承辅助平台，基于关联规则和熵聚类等数据挖掘方法总结了陈慧侬教授治疗子宫内膜异位症的处方用药体系，深入剖析了其辨治规律，并从中演化出治疗EMT 的药物核心组合及新处方，得到的核心药物为当归、白芍、川芎、白术、茯苓、菟丝子、续断、川楝子、甘草，这些核心药物及组合体现陈教授认为该病的病机为肾虚血瘀，治以活血化瘀、补养肝肾，喜用经方当归芍药散加减；注重病证结合，并根据不同中医病症如痛经、癥瘕、月经失调、不孕，治疗时灵活加以活血化瘀、行气止痛、消癥散结、益气养血、益气养阴、补养肝肾、补肾养血等治疗，对中医辨证论治子宫内膜异位症提供了一定的客观科学依据。基于数据挖掘方法有其自身局限性，所得结果仍需进一步临床验证［14］。