高血压脑出血行神经内镜微创术患者血清NSE Cys-C水平与预后的相关性研究

吕国伟 姜 羽 辛孟杰 张文进 张 辉△ 朱旭强

1)郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450000 2)郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

高血压在世界各国的患病率高达10%～20%，而高血压脑出血(hypertensive intraceerebral hemorrhage，HICH)是高血压的并发症，占急性脑血管病的20%～30%。患者通常因劳累或情绪波动而引起脑出血，表现为突然头痛或昏迷、眩晕、呕吐、失语，甚至意识障碍[1]。高血压脑出血发作急，出血后病情进展迅速，血肿因占位效应不仅会导致脑实质的物理损伤，还会造成周围组织水肿，并引发继发性感染及损伤，不利于神经功能恢复，病死率和致残率极高，给患者及其家庭带来沉重负担[2-3]。外科手术能够改善HICH患者情况，传统开颅手术具有良好清除血肿作用，但手术创面较大，且其对脑组织损伤较大，术后并发症多。而神经内镜下的微创手术能提供优质的术野保障，且脑组织损伤小，是清除颅内血肿、降低颅内压的有效方法，且能缩短手术时间、操作方便，对人体创伤小，不良反应较少，有利于术后恢复[4-5]。

神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是一种特异性蛋白质，存在于生物体的糖酵解代谢过程中，且NSE不与细胞内肌动蛋白结合，正常情况下血细胞中的NSE比脑内至少低30倍[6-7]。当发生脑损伤时，血脑屏障通透性增加，神经元纤维破裂，细胞膜的完整性被破坏，NSE从缺氧、缺血的细胞内释放进入血液[8]。研究表明血NSE含量与脑血管病、颅脑损伤、脑炎等疾病相关，能有效反映脑损伤程度[9]。胱抑素C(Cystatin C，Cys-C)是重要的蛋白酶，由机体有核细胞产生，参与细胞内外蛋白水解的调控，能抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，广泛存在于各种体液中，在血液中浓度较为稳定，是较为理想的反映肾小球滤过率的内生标志物[10]。近年来研究表明Cys-C也与心脑血管疾病相关，有研究表明Cys-C升高是大量脑出血的独立危险因素，也有研究表明Cys-C与血压之间存在一定的关系[11-12]。HICH发生时促进了动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发展，而有研究表明Cys-C在多个环节参与血管病变，使淀粉样病变蛋白沉积，从而引发血管病变，加重AS的进展，影响HICH患者预后[13]。本文回顾性分析神经内镜微创术后HICH患者预后的危险因素及手术对血清NSE、Cys-C影响，以期为改善患者预后提供参考。

1 资料与方法

1．1一般资料回顾性分析2016-01—2019-01郑州大学附属郑州中心医院高血压脑出血患者78例，均行神经内镜微创手术。纳入标准：(1)符合高血压脑出血诊断标准，并经头颅CT检查证实；(2)发病至入院时间24 h内；(3)无其他脑血管疾病史。排除标准：(1)继发性高血压或颅内肿瘤患者；(2)存在凝血机制、神经功能障碍者；(3)卒中出血、脑血管畸形等引发脑出血者；(4)伴精神疾病者；(5)存在心、肺、肾或恶性肿瘤者。其中男43例，女35例，年龄52～71(60.13±3.42)岁；高血压病程4～12(7.86±2.13)a。本研究经医学伦理委员会同意。

1．2手术方法患者均行神经内镜微创术：采取全麻，CT扫描确定血肿部位，采用电钻进行颅骨钻孔，将硬膜“十”字剪开，对局部脑组织进行电凝，导入镜鞘及内镜，对血肿块进行穿刺，将血肿块吸出，吸出过程内镜随血肿位置进行调整，并充分止血，遇到较硬血块将其夹碎吸出。采用生理盐水冲洗血肿腔，在血肿腔放置止血材料，缝合头部。术前微创切口设计、术后血肿清除情况及手术前后CT检查见图1。

1．3观察指标(1)2组NSE与Cys-C比较：所有患者于术前、术后7 d清晨采集静脉血，离心10 min，取上层血清，采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测血清Cys-C水平，采用ELISA法检测血清中NSE，试剂盒购自北京博奥生物科技有限公司，操作均按照说明书进行。(2)预后：术后3个月采用电话或门诊模式对患者进行随访，参照格拉斯哥预后量表[14](Glasgow outcome scale，GOS)对观察组患者预后进行评分。1分：死亡；2分：植物生存；3分：重度残疾，需照料日常生活；4分：轻度残疾，可独立生活；5分：恢复良好。将术后4～5分49例为预后良好组，1～3分29例为预后不良组。(3)入院昏迷指数[15]：入院时所有患者采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)进行昏迷评分，正常人昏迷指数满分15分，昏迷程度越重者昏迷指数越低。轻度13～14分，中度9～12分，重度3～8分。

图1 患者术前微创切口设计(A)、术中血肿清除情况(B)及手术前后CT检查(C、D) A：术前血肿定位，微创切口设计；B：微创神经内镜下血肿清除情况，黑色尖头所指为血肿位置；C：右侧颞顶叶出血术前CT；D：术后2 h头颅CT显示血肿完全清除，引流管位于血肿腔内Figure 1 Preoperative minimally invasive incision design (A)，intraoperative hematoma removal (B) and CT images before and after surgery (C，D)

2 结果

2．12组患者术前及术后血清NSE与Cys-C水平比较术后患者血清NSE、Cys-C水平均下降，且预后良好组均低于预后不良组(P<0.05)。见表1。

表1 2组术前、术后血清NSE与Cys-C水平比较

2．2术后血清NSE、Cys-C预测患者预后不良的ROC分析采用术后血清NSE、Cys-C预测患者预后不良时，两项指标联合的AUC最大为0.836，高于单一的NSE、Cys-C的0.788、0.737(P<0.05)。见表2、图2。

2．3预后不良的单因素分析2组患者性别、出血部位、血肿形态均无明显差异(P>0.05)，在年龄、出血量、出血破入脑室、入院时GCS评分、NSE、Cys-C方面有明显差异(P<0.05)。见表3。

表2 术后血清NSE、Cys-C预测患者预后不良的ROC分析

图2 NSE及Cys-C评估预后的ROC曲线Figure 2 ROC curves of NSE and Cys-C for assessing prognosis

2．4预后不良的多因素分析以预后结果为因变量(预后良好为0，预后不良为1)，将单因素中差异存在统计学意义的因素(年龄、出血量、出血破入脑室、入院时GCS评分、术后NSE、术后Cys-C)作为自变量，并进行赋值，年龄(<60岁=0，≥60岁=1)，脑出血量(<50 mL=0，≥50 mL=1)，出血破入脑室(否=0，是=1)，入院时GCS评分(>6分=0，≤6分=1)，NSE(<10.827 μg/mL=0，≥10.827 μg/mL=1)，Cys-C(<1.545 mg/L=0，≥1.545 mg/L=1)，并将其纳入Logisitic回归模型中，回归方程为0.721×年龄+0.634×出血量+0.412×出血破入脑室+0.356×入院时GCS评分+0.548×NSE+0.482×Cys-C，结果显示年龄≥60岁、出血量≥50 mL、出血破入脑室、入院时GCS评分≤6分、术后NSE≥10.827 μg/mL、Cys-C≥1.545 mg/L是患者预后不良的独立危险因素。见表4。

表3 预后不良的单因素分析

表4 预后不良的多因素分析

3 讨论

近年来HICH的发病率逐渐升高，大多HICH患者出血部位在脑实质内，大量血肿会压迫周围脑组织，造成大脑缺血，且血肿代谢产物会引起继发性伤害。HICH病死率高达52%，80%的生存者存留不同程度残疾，严重影响患者的生活质量[16]。神经内镜微创术能有效清除血肿，发挥止血作用，降低颅内压，促进大脑血流供应，同时避开重要神经及大血管区域，减少脑组织损伤，降低术后神经功能损伤程度，并降低手术时间，减少感染，有利于患者预后[17-18]。但仍有部分患者存在预后不良情况，因此分析影响患者预后不良的危险因素，并寻求能够预测预后情况的血清学指标尤为重要[19]。

NSE属于烯醇化酶，正常情况下体液中的NSE含量很低，而当脑组织损伤时血脑屏障被破坏，NSE不与细胞内肌动蛋白结合，释放入脑脊液，从而进入血液循环[20]。研究显示NSE是神经元损伤最灵敏的指标，在脑血管疾病、脑损伤中均能评估患者神经损伤程度及预后[21-22]。本研究中术后2组血清NSE水平均下降，且预后良好组高于预后不良组，多因素分析显示术后NSE≥10.827 μg/mL是患者预后不良的独立危险因素，说明神经内镜微创术能改善患者HICH病情，降低NSE水平，而术后NSE水平较高患者提示预后不良。神经内镜微创术后患者血肿清除，血肿分解释放毒性物质减少，缓解颅内缺血情况，神经元功能逐渐恢复，NSE水平较治疗前下降[23]。研究表明变性、坏死的脑神经细胞越多，出血量越大，NSE释放的越多，血清中NSE浓度越高，提示预后不良[24]。还有学者[25]动态监测HICH患者术前术后的NSE水平，在第7天血清NSE水平明显下降，提示预后良好，而第1、3、7天血清NSE水平变化不大，患者可能留下严重残疾。因此临床应注意监测患者术后NSE水平。

Cys-C是蛋白酶抑制剂，产生于机体所有的有核细胞，在血液中浓度一般较稳定。研究表明[26]炎症介质及脑损伤刺激血管壁，而使血管损伤处的半胱氨酸蛋白酶过度表达，使得Cys-C水平上升。Cys-C在血管损害中起重要作用，会损伤血管内皮细胞及平滑肌增生，研究表明HICH引发AS[27]，AS使组织蛋白酶活跃表达，而作为组织蛋白酶抑制物的Cys-C，其水平也随之上升。本研究中2组血清Cys-C水平均下降，且预后良好组高于预后不良组，多因素分析显示术后Cys-C≥1.545 mg/L是患者预后不良的独立危险因素，说明神经内镜微创术能降低患者Cys-C水平，而术后Cys-C水平仍较高患者，表明其神经元损伤严重，存在残疾甚至死亡风险，预后不良。研究表明Cys-C水平高者更容易发生不良预后，应加强对Cys-C的监控[28]。还有研究表明Cys-C水平与脑损伤体积有关，脑出血后机体血液循环障碍，内分泌功能紊乱，出现应激反应，使肾小球滤过率降低，降低了Cys-C的排出量，严重影响患者肾功能，从而导致预后不良[29]。因而Cys-C水平能成为患者预后的预测指标，临床应予以监控。采用术后血清NSE、Cys-C预测患者预后不良时，两项指标联合的AUC最大为0.836，高于单一的NSE、Cys-C，说明联合预测效果更好。

本研究显示年龄≥60岁、脑出血量≥50 mL、出血破入脑室、入院时GCS评分≤6分是患者预后不良的独立危险因素，年龄较大患者身体功能及免疫较差，影响患者术后恢复；而出血量较多影响患者脑脊液循环，病情恶化，导致预后较差[30]。血块破入脑室会加重脑水肿，并损害患者的中枢神经系统，增加病死率。大部分研究均认为意识状态是HICH患者预后的关键，当其评分较低时预后较差[31]，因而当HICH患者出现症状时应及时就医并及早进行手术。

神经内镜微创术能有效降低HICH患者血清NSE、Cys-C水平，两项指标联合预测预后不良的效能最佳。多因素分析表明年龄≥60岁、脑出血量≥50 mL、出血破入脑室、入院时GCS评分≤6分、术后NSE≥10.827 μg/mL、Cys-C≥1.545 mg/L是患者预后不良的独立危险因素。而当患者出现先兆症状时应及时就医，同时临床应重视监测患者NSE、Cys-C水平，从而进行针对性治疗，促进患者术后恢复，改善预后。