颈动脉斑块内新生血管与血压及血压变异的相关性分析

郑叶祥 石智锋 马恒章 林细容 李冠夏 郑志雄 陈茂玉

福建医科大学附属闽东医院，福建 福安 355000

脑卒中具有高发病率、高致残率、高病死率及高复发率等特点，是中国人致死致残的首要原因[1]。卒中的主要类型为缺血性脑梗死，颈动脉粥样硬化斑块的形成和发展是缺血性脑梗死主要病理机制之一，占缺血性脑卒中病因的18%～25%[2]。不稳定斑块形成及发展是颈动脉粥样硬化诱发缺血性卒中的重要机制，不稳定斑块病理特征为大脂质核心、薄或破裂的纤维帽，以及斑块内新生血管(neovascularization，NV)等[2]。在缺氧及炎症等机制共同作用下，斑块内NV逐渐增多，同时自外膜逐渐侵入斑块内，NV由于不成熟及缺乏基质支撑，极易发生破裂，导致斑块内出血，进而导致斑块快速增大、不稳定性增高[3]。因此，斑块内NV形成及斑块内出血在促进斑块向不稳定发展及诱发缺血性卒中病理过程发挥了重要作用，是不稳定斑块的重要标志。

及早发现及控制不稳定斑块的形成和发展，对防治缺血性脑血管疾病意义重大。超声造影检测(contrast-enhanced ultrasound，CECU)利用微泡造影剂作为血管示踪剂，显示斑块内NV与组织病理上的NV数量显著相关，可有效无创观察斑块内NV[4-5]。多项研究结果肯定超声造影检测斑块内NV用于预测心脑血管事件的价值。CAMPS等[6]对合并颈动脉粥样斑块的前循环缺血性卒中患者前瞻性观察，发现CECU检测到的斑块内新生血管是卒中复发的独立预测因子。LI等[7]对短暂性脑缺血发作病人前瞻观察，发现CECU检测到的斑块内NV可预测TIA复发或缺血性卒中发作。系统评价[8]认为CECU检测颈动脉粥样硬化，可有效评价如溃疡和斑块内NV等信息，为临床决策提供有价值信息。

多数研究只关注颈动脉斑块形成的危险因素及机制[9-10]，但颈动脉斑块如何向不稳定斑块发展，目前研究尚不足。已知高血压是脑血管病最重要危险因素，高血压及血压变异(blood pressure variability，BPV)增加颈动脉粥样硬化风险。研究[12]表明，家庭血压特别是家庭收缩压的高变异性与颈动脉粥样病变有关[11]。更高的长期血压变异值增加动脉僵硬度风险。尽管已经明确高血压是颈动脉粥样病变的主要危险因素，但血压及BPV与斑块内NV关系尚无报道。本研究通过超声造影检测斑块内NV，探讨颈动脉低回声斑块患者血压及BPV与斑块内NV关系。

1 资料与方法

1．1研究对象选取2017-01―2020-08于福建医科大学附属闽东医院神经内科行超声见低回声斑块及完善超声造影检查患者为研究对象，通过标准化表格法收集患者基线资料。患者常规行颅脑MRI 或颅脑 CT、颈动脉彩超、颅内血管评估(MRA/CTA/DSA)、心电图、血生化等检查。既往有高血压、糖尿病、高血脂、血管斑块、冠心病等患者按临床诊治指南予相应治疗。排除标准：(1)有精神疾患或理解障碍者；(2)非脑小血管病性脑血管病、脑炎、免疫性脱髓鞘等其他神经系统疾病；(3)明显肝肾功能不全、严重心脏病、严重感染或恶性疾病、近期有外科手术史和外伤史的患者。本研究获得闽东医院伦理委员会同意。研究对象均签署知情同意书。

1．2实验方法

1．2．1 血管超声造影检查：抽取5 mL生理盐水与造影剂SonoVue干粉混合，轻轻震荡溶解，制成微气泡混悬液备用。患者取仰卧位平静呼吸，选用15G注射针经肘静脉留置针快速注入造影剂悬液，并尾注生理盐水冲管后观察，造影剂增强斑块内毛细血管的回波信号，肉眼观察斑块内新生血管的强化和消退情况，连续观察3 min以上[8，13]。由有多年超声造影经验的医师在不了解病史的情况下完成检查(图1)。

1．2．2 血压监测：住院期间每日血压(Day-by-day blood pressure)监测由神经内科专科护士完成，使用电子血压计监测血压(经水银血压计比对校准)，完成连续7～12次监测记录，统一采取平卧位测量左上肢肱动脉血压，早晨于起床后1 h、早饭、服用药物等活动之前测量；晚上于晚饭后、睡觉前测量；每次测量前均排空膀胱。

2 结果

2．1临床资料入组颈动脉低回声斑块患者84例，年龄64.3岁，斑块内NV的检出率为70.6%。新生血管(NV)组和无新生血管(N-NV)组性别、SBPmean、DBPmean及DBPcv比较差异有统计意义(P<0.05)，而年龄、BMI指数、高血压及糖尿病发生率、血脂水平、抽烟史等心脑血管病危险因素无显著性差异(P>0.05)，收缩压变异比较差异无统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 心脑血管病危险因素与颈动脉斑块内新生血管发生关系

2．2颈动脉斑块内新生血管与血压及血压变异的相关分析以是否合并颈动脉斑块内NV为因变量，SBPmean、SBPcv、DBPmean及DBPcv为自变量，校正性别及年龄项，及在校正性别及年龄同时分别校正BMI、高血压史、糖尿病病史、吸烟史、LDL-C水平等危险因素，最后校正所有危险因素，构建Logistic回归模型，结果发现校正所有变量后，SBPmean、DBPmean及DBPcv与斑块NV风险呈正相关，差异有统计意义(P<0.05)，比值比分别为：OR=1.104，95%CI(1.036，1.175)；OR=1.285，95%CI(1.115，1.481)和OR=1.261，95%CI(1.018，1.561)。见表2。

3 讨论

本次研究关注斑块内新生血管和血压变异关系，低回声斑块极易发展为不稳定斑块，NV主要发生在低回声斑块，因此本次研究对象为低回声斑块患者。结果显示新生血管在低回声斑块患者发生率高，血压及血压变异和斑块内新生血管存在相关性。

入组患者84例，平均年龄64.3岁，男性占71.4%，合并高血压为60.7%，符合颈动脉斑块流行病学特点。该群体颈动脉斑块内新生血管检出率为70.2%，较文献报道的65%略高[16]，考虑到入组对象选择及危险因素分布差异，检出率略有差异是合理的。

表2 回归分析校正和未校正血管危险因素(VRFs)的SBPmean、SBPcv、DBPmean、DBPcv和NV相关性比值比 (odds ratio，OR)

高血压是心脑血管病最重要危险因素，血压水平及血压变异度增加均提高心脑血管疾病风险。血压诱发心脑血管事件的可能机制为促进斑块发展，形成不稳定斑块，及在血流动力学不稳定情况下促使斑块破裂，血栓形成并脱落，导致急性心脑血管事件发生[17-20]。斑块内新生血管是导致斑块不稳定的重要机制，因此本次研究重点关注血压及血压变异和斑块内新生血管关系。结果发现斑块内NV组和斑块内无NV组的年龄及性别存在差异，在校正年龄及性别因素后，收缩压和舒张压的平均水平及变异系数均与斑块内新生血管相关。

血压水平与颈动脉粥样硬化关系已得到多个队列研究证实。KAIHARA等[21]认为家庭血压监测的最大收缩压和平均血压是颈动脉粥样病变的风险因子，且最大收缩压预测价值更强。

近年来，血压变异对心脑血管病预测价值日益得到重视。血压变异包括24 h昼夜血压变异(24 h动态血压变异(ABPM))，家庭监测血压变异，及随诊间血压变异(VVV)。不同血压变异有其不同病理生理机制，不同血压变异和颈动脉粥样病变关系已经得到多个队列研究证实[22]。来自动脉粥样病变的多种族10 a随访队列研究发现，长期收缩压变异性增加是动脉粥样硬化进展的重要危险因素，并独立于平均血压水平[12]。NWABUO等[23]研究表明，年青时长期随诊间血压变异和中年期颈动脉内膜中层厚度(IMT)相关。而短时血压变异与颈动脉粥样病变关系也得到证实，一项为期3 a的队列观察发现，白天收缩压变异是颈动脉粥样病变早期进展的最强预测因子[24]。24 h动态血压监测结果也表明日间收缩压变异是原发性高血压患者发生颈动脉斑块的强预测因子[25]。但也有不一致的结论，欧洲拉西地平对动脉粥样硬化的研究认为，在轻度至中度高血压患者中，颈动脉IMT和心血管预后与治疗后的平均临床或门诊收缩压相关，而与治疗期间的门诊访视或24 h血压变异性无关[26]。本次研究对颈动脉低回声斑块患者每日血压连续监测，发现血压及血压变异和斑块内新生血管相关，该发现为血压促进斑块不稳定发展提供证据，为不稳定斑块防治提供更多依据。

虽然已明确高血压是颈动脉斑块及缺血性卒中主要危险因素，但本研究结果进一步指出血压及血压变异与斑块内新生血管关系，为不稳定斑块防治提供更多依据。随着斑块内新生血管检测新技术发展，如SMI(superb microvascular imaging)技术是新近发展起来的斑块内新生血管检测技术，具有无创简便优势，可用于斑块内新生血管评估[27-28]，有理由相信斑块内NV检测将有助于更好防治斑块进展。本研究为小样本观察研究，研究结论需要通过更大前瞻队列验证。

作者贡献：陈茂玉、郑叶祥完成课题构思与设计，郑志雄、郑叶祥、陈茂玉负责研究的实施与可行性分析；李冠夏负责颈动脉超声造影检测；林细容负责血压监测及数据收集；郑叶祥、石智锋、马恒章负责患者入组及临床数据收集、整理及分析；郑叶祥、石智锋进行结果分析与解释，郑叶祥负责撰写论文；郑志雄、陈茂玉对论文进行修订、审校。

本文无利益冲突。