颅脑肿瘤术后患者血清NSE MBP RDW与预后的相关性研究

饶克成 郭京立 王明国 蔡春雨

南阳市第二人民医院，河南 南阳 473000

颅脑肿瘤以颅内压增高和局灶性症状为主要表现，往往病情严重且凶险，具有较高的病死率，若不及时治疗，病情可进行性发展并恶化，严重影响患者生命健康和生存质量[1]。既往临床大多依据影像学检查和格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)判断颅脑肿瘤患者的预后情况，然而均不能对患者脑细胞损害的程度进行较好地反映，且难以准确地预见病情的转归[2]。因此，有必要寻求更加准确、有效、评估价值高的客观指标预测颅脑肿瘤患者的预后，以便采取针对性的防治措施。血清神经元特异性稀醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)是与颅脑肿瘤患者预后具有密切联系的指标，其中NSE在神经元和神经内分泌细胞中特异性存在，可诱导氧化应激反应[3]；MBP可反映神经细胞的凋亡程度，二者均已被证实可作为潜在的脑损伤标志物[4]。红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)是血常规检查指标之一，主要用于鉴别贫血类型，但近年来有文献报道该指标可用于脑血管疾病和重症颅脑外伤患者的预后评估[5]。目前关于NSE、MBP及RDW在颅脑肿瘤预后评估方面的研究鲜见报道，基于此，本研究探讨颅脑肿瘤患者血清NSE、MBP、RDW与预后的相关性。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2017-01—2019-01收治于南阳市第二人民医院的200例颅脑肿瘤患者为研究对象，对患者临床资料进行回顾性分析。其中男112例，女88例；年龄22～68岁，平均56.15岁。患者以恶心、呕吐、头晕、头痛等为主要临床表现，肿瘤类型为脑膜瘤56例，胶质瘤102例，听神经瘤42例。纳入标准：(1)符合颅脑肿瘤的相关诊断标准[6]；(2)均接受开颅手术治疗；(3)年龄18～70岁；(4)患者入院后均进行血清NSE、MBP及RDW检查，并进行1 a随访。排除标准：(1)近3个月存在严重感染、脑部创伤者；(2)帕金森病患者；(3)临床资料不完整、精神和意识障碍者；(4)合并严重肝功能障碍、出血性疾病、免疫系统疾病及其他恶性肿瘤者；(5)术后感染、术后7 d内非手术原因死亡患者。本研究获得医院伦理委员会审核批准，研究内容设计符合《世界赫尔辛基宣言》。

1.2方法

1．2．1 治疗方法：依据术前CT扫描结果选择切口位置，沿肿瘤轮廓由脑沟部位切开皮质，采取显微镜下肿瘤切除术，术中注意保护正常脑组织。切除完毕后，充分止血并常规关颅。术后根据患者病情和经济能力进行全脑放、化疗和靶向治疗。本组患者手术由同一组外科医师完成，颅内肿瘤均切除彻底。术后进行1 a随访，随访截止至2019-12-30，所有患者完成随访，无缺失。

1．2．2 预后结局判断标准：入组患者经1 a随访后采用GOS评分判断预后结局，评分标准[7]：(1)1分：死亡；(2)2分：植物生存状态，仅有最小反应，如随着睡眠或清醒周期，眼睛能睁开；(3)3分：重度病残，患者意识清楚，但日常生活需要照料；(4)4分：轻度病残，但患者意识清楚，可独立生活，能在保护下工作；(5)5分：恢复良好，患者虽有轻度精神障碍，但意识清楚，能恢复正常生活。依据GOS评分将入组患者分为预后良好组(GOS≥3分)与预后不良组(GOS<3分)。

1．2．3 收集一般资料：对预后良好组和预后不良组患者的临床资料进行回顾性分析，包括性别、年龄、术前行为状态量表(KPS)评分、肿瘤直径、肿瘤类型、是否颅外转移、术后是否放化疗等。

1．2．4 血清NSE、MBP及RDW检测：收集2组患者空腹肘上静脉血5 mL，经离心分离取上层血清冷冻保存待用。采用双抗体夹心法检测2组患者血清MBP水平，均严格按照试剂盒操作说明进行测定。NSE采用电化学发光免疫分析法进行测定，正常值为5～23 μg/L。RDW采用全自动血细胞分析仪进行检测，参考范围11.0%～15.0%。

2 结果

2．12组患者预后情况比较随访显示200例颅脑肿瘤患者中158例患者(预后不良组)GOS<3分，42例患者(预后良好组)GOS≥3分。截止至随访结束，200例患者中死亡146例，0.5 a、1 a生存率分别为69.00%、27.00%。200例颅脑肿瘤患者Kaplan-Meier曲线见图1。

2．2影响颅脑肿瘤患者预后的单因素分析2组术前KPS评分、术后放化疗、颅外转移、血清NSE、血清MBP、RDW水平存在明显差异(P<0.05)，性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤直径方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 影响颅脑肿瘤患者不良预后的单因素分析

图1 本组患者生存曲线Figure 1 Survival curve of the patients in the group

2．2颅脑肿瘤患者预后不良的多因素回归分析以颅脑肿瘤患者预后不良作为因变量，将单因素中差异存在统计学意义的因素(术前KPS评分、术后放化疗、颅外转移、血清NSE、血清MBP、RDW水平)作为自变量，并进行赋值，术前KPS评分(≥70分=0，<70分=1)、术后放化疗(是=0，否=1)、颅外转移(否=0，是=1)、血清NSE水平(<10 μg/L=0，≥10 μg/L=1)、血清MBP水平(<8 μg/L=0，≥8 μg/L=1)、RDW水平(<15%=0，≥15%=1)，并将其纳入Logisitic回归模型中，结果显示术后未放化疗、颅外转移、血清NSE水平≥10 μg/L、血清MBP水平≥8 μg/L和RDW水平≥15%是颅脑肿瘤患者预后不良的独立预测因素。见表2。

表2 颅脑肿瘤患者预后不良的多因素Logisitic回归分析

2．3NSE、MBP、RDW预测颅脑肿瘤预后不良的ROC曲线分析ROC曲线分析显示血清NSE、MBP及RDW水平单独预测颅脑肿瘤预后不良的ROC曲线下面积分别为0.746、0.756和0.763，联合预测颅脑肿瘤预后不良的ROC曲线下面积为0.896，高于以上3个指标单独预测颅脑肿瘤患者预后不良的ROC曲线下面积(P<0.05)，NSE、MBP、RDW单独预测颅脑肿瘤预后不良时的截断值分别为12.206 μg/L、18.439 μg/L和15.588%。见图2、表3。

图2 血清NSE、MBP及RDW水平单项预测与联合预测ROC曲线Figure 2 ROC curve of single prediction and joint prediction of serum NSE，MBP and RDW levels

表3 各外周血指标检测的ROC曲线AUC值

3 讨论

颅脑肿瘤是一种发生于颅腔内的神经系统肿瘤，可发病于任意年龄段人群，男性发病率略高于女性[8-10]。颅脑肿瘤的发生与人们的饮食和生活习惯密切相关，其发病率近年来呈现逐年上升的趋势。开颅手术是颅脑肿瘤的主要治疗手段，经手术治疗后可获得一定的治疗效果，但亦存在预后较差的情况[11-13]。因此，寻找准确、有效、评估价值高的实验室指标和生物标志物对于预测颅脑肿瘤术后预后具有重要临床意义。NSE、MBP是与颅脑肿瘤患者的神经损伤和肿瘤发生发展具有紧密联系的一类蛋白，可用于颅脑肿瘤病情严重程度和预后的评估[14-16]。RDW与重型颅脑损伤等危重症的病情严重程度和预后密切相关，已被研究证实可作为预测重症监护室患者病死率的新指标[10，17-18]。

本研究随访时200例颅脑肿瘤患者中158例(79.00%)预后不良，且200例患者0.5、1 a生存率分别为69.00%、27.00%，与研究[11，19-21]结果较为一致。同时单因素分析显示预后良好组和预后不良组术前KPS评分、术后放化疗、颅外转移、血清NSE、血清MBP、RDW水平方面存在明显差异，可见以上因素与颅脑肿瘤患者预后具有重要联系。多因素分析显示术后未放化疗、颅外转移、血清NSE水平≥10 μg/L、血清MBP水平≥8 μg/L和RDW≥15%是颅脑肿瘤患者预后不良的独立预测因素，进一步表明血清NSE、MBP及RDW水平与颅脑肿瘤患者不良预后有明显相关性。颅脑肿瘤患者术后放化疗是辅助治疗手段，大量研究表明恶性肿瘤患者经手术治疗后接受辅助放、化疗可明显降低复发、转移的发生率，并提高患者的无疾病生存率[12，22-25]。因此，颅脑肿瘤患者术后接受一定的放化疗很有必要，对于改善患者预后具有积极意义。脑转移是颅脑肿瘤患者预后不良的危险因素之一[26-30]，脑胶质瘤患者术后出现脑转移，表明肿瘤恶性程度高，癌细胞侵袭、转移能力强者往往预后较差。本研究中预后不良组患者血清NSE、MBP及RDW处于较高水平的比例均高于预后良好组，其水平的异常升高与患者的不良预后具有重要联系。NSE是一种在神经元和神经内分泌细胞中特异存在的糖酵解酶，MBP则是一种具有维持中枢神经系统髓鞘结构和功能稳定性的强碱性膜蛋白[31]，当脑细胞损伤导致神经细胞膜破坏时，NSE和MBP被释放进入脑脊液中，同时由于血-脑屏障的损坏，NSE和MBP进入血液循环引起患者血清NSE和MBP水平升高[13-14]。当血清NSE≥10 μg/L和MBP≥8 μg/L，提示颅脑肿瘤患者血清中NSE和MBP水平异常升高，可见患者脑肿瘤可能出现复发或转移而挤压、浸润破坏周围正常脑组织，进而引发患者不同程度的脑损伤。RDW目前被认为是一种炎症因子的标记物，其对于颅脑肿瘤患者预后的影响可能在于，当RDW≥15%时，提示机体处于高水平的炎症状态，颅脑肿瘤患者出现复发或转移等预后较差情况时，机体各种炎症因子被激活和释放，使患者的骨髓造血功能和促红细胞素生成受到抑制，影响红细胞成熟，进一步使得体积增大的未成熟红细胞被释放到外周血中，增大了RDW[15，32-34]。因此，术后监测颅脑肿瘤患者NSE、MBP及RDW指标对于评估患者预后具有一定的指导价值。

本研究显示血清NSE、MBP及RDW联合预测颅脑肿瘤患者预后不良的ROC曲线下面积明显高于三者单独预测时的ROC曲线下面积，表明血清NSE、MBP水平及RDW联合预测颅脑肿瘤患者预后的价值更高，建议作为颅脑肿瘤患者预后预测的指标，与相关研究[16]得出血清MBP、NSE水平对恶性肿瘤脑转移的预测具有较好价值的结论较为一致。因此，颅脑肿瘤患者血清NSE、MBP及RDW水平可作为预后的可靠标志物，三者联合检测对于临床上预测颅脑肿瘤患者预后具有较高的价值。