双黄连注射剂治疗病毒性肺炎的Meta分析

郑沁鈊 郑宓 张瑜 王颂 鄢琳

[摘要] 目的 以循证方法评价双黄连注射液临床上用于病毒性肺炎的疗效及安全性。 方法 检索万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊全文数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学数据库，收集1990—2020年双黄连注射剂治疗病毒性肺炎的相关文献，根据纳入标准与剔除标准筛选文献，按Jadad评分标准评价文献质量，进行异质性检验选择分析模型，采用 Cochrane 协作网提供的revman5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入11篇中文文献，包括1261例患者，治疗组660例，对照组601例。Meta分析结果显示，双黄连注射剂治疗组在退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、平喘时间及治疗总有效率等方面均优于对照组。 结论 双黄连注射剂用于治疗病毒性肺炎疗效肯定，安全性高，预后良好，不良反应较少。

[关键词] 双黄连;病毒性肺炎;Meta分析;疗效;安全性

[中图分类号] R286.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）33-0129-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of the Shuanghuanglian injection for clinical viral pneumonia by the evidence-based method. Methods Literatures related to the treatment of viral pneumonia by the Shuanghuanglian injection from the 1990 to 2020 were collected from the Wanfang Data Knowledge Service Platform， VIP Chinese Science and Technology Periodical Full-text Database， China National Knowledge Internet （CNKI） and China Biomedical Database. Literatures were screened according to inclusion criteria and exclusion criteria， and the literature quality was evaluated according to the Jadad scoring criteria. The heterogeneity test was used to select the analysis model， and the Meta-analysis was performed with the revman 5.3 software provided by the Cochrane collaboration. Results A total of 11 Chinese literatures were included， including 1261 patients， of whom 660 were in the treatment group and 601 in the control group. The Meta-analysis showed that the Shuanghuanglian injection group was superior to the control group in the fever abatement time， cough disappearance time， pulmonary rales disappearance time， anti-asthmatic time and total effective rate. Conclusion The Shuanghuanglian injection has definite curative effect in treating viral pneumonia， with high safety， good prognosis and few adverse reactions.

[Key words] Shuanghuanglian; Viral pneumonia; Meta-analysis; Effect; Safety

病毒性肺炎（Viral pneumonia，VP）是由病毒侵袭肺部引起的感染性炎症，现代医学尚无满意疗效[1-2]。中药抗病毒应用日渐广泛，中药注射剂在中医急症治疗成为业界关注焦点[3-4]，有关中药注射剂的安全性和有效性的研究因中药成分和质量的复杂性难以作为临床安全有效的循证评估[5-9]。Meta分析中文译为“荟萃分析”是一种循证医学评价方法，对独立研究的结果进行统计分析，被医学领域系统评价广泛采用[10-11]，用于药物临床评价更为全面、系统、可靠。双黄连注射剂的主要成分金银花、连翘、黄芩，三味药均属清热药，金银花宣散升发，连翘、黄芩善清火热;三味药相须配伍，共奏清热宣肺之功。临床研究表明用于病毒性肺炎疗效确切，不良反应少，但缺乏系统评价作为循证依据。本研究通过Meta分析评价双黄连注射剂用于病毒性肺炎的疗效，为临床评价提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索万方数据知识服务平台，维普中文科技期刊全文数据库，中国学术期刊全文数据库（CNKI），中国生物医学数据库收集双黄连注射剂治疗病毒性肺炎的文献。以“双黄连注射剂”OR“双黄连注射液”OR“双黄连粉针剂”OR“注射用双黄莲”AND“病毒性肺炎”为关键词，以1990年至今为检索年限。查阅已檢索文献的参考文献，查阅相关引用文献或联系文献作者询问未发表相关文献，扩大检索范围，减小偏倚。

1.2 纳入与剔除标准

符合下列条件的文献被纳入：①受试者按指南诊断标准确诊为病毒性肺炎;②双黄连注射剂治疗病毒性肺炎的随机对照试验;③主要测量指标为退热时间，症状体征改善天数、总有效率等;④以双黄连注射剂与其他抗病毒性肺炎药物疗效的同期比较为干预措施;⑤组间均衡较好，具有可比性。

符合下列条件的文献将被剔除：①双黄连注射剂治疗病毒性肺炎的非随机对照试验;②受试者无明显诊断标准的;③受试者诊断为肺炎的病机由病毒以外其他原因导致的;④治疗措施采用了除静脉给药以外的其他给药方式;⑤由同一作者重复发表的文献。

1.3 文献质量评价

阅读全文采用修改后Jadad评分标准评价研究文献，根据随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出四个方面评价研究文献。得分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量，只纳入Jadad得分>1的文献，具体的评分标准见表1。

1.4 统计学方法

采用Review Manage5.3软件进行Meta分析。对纳入文献进行异质性分析，当各研究文献间具有足够的同质性，即当P≥0.05，I2<50%时选择固定效应模型，否则选用随机效应模型。分析结果用森林图展示，通过森林图能直观看到各个研究之间的差异情况。使用漏斗图分析研究是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选

初步检索数据库共收集相关文献34篇，排除综述类文献，以及研究对象为非人的试验，按照纳入与排除标准独立对资料进行质量评分，最终有11篇文献纳入分析，共包含1261例患者，治疗组660例，对照组601例。

2.2 提取资料数据

11篇纳入研究文献中仅有1篇提及使用随机数字法，所有文献在随机化隐藏、盲法、撤出与退出方面均未提及，均为低质量文献。提取所需资料数据，包括作者、发表年份、随机对照情况等，具体纳入研究基本特征见表1。

2.3 合并分析

2.3.1 退热时间  纳入研究的11篇文献中，有7篇文献[13-15，18-19，20，22]报道了退热时间，包括治疗组419例，对照组364例。异质性检验I2=97%，P<0.00001，差异较为显著，采用随机效应模型进行Meta分析，直观得出[WMD=-0.75，95%CI（-1.50，-0.04）]，差异有统计学意义（Z=1.87，P=0.04）。该分析结果表明双黄连注射剂用于病毒性肺炎退热疗效优于对照组。见图1。

2.3.2 咳嗽消失时间  纳入研究的文献中有8篇文献[13-15，17-0，22]报道了咳嗽消失时间、止咳时间，包括治疗组474例，对照组418例。研究存在较大临床异质性，主要表现在对照组药物不同，其中7个CRT[13-15，18-20，22]采用利巴韦林，1个CRT[17]采用莪术注射液作为对照药物。异质性检验P<0.00001，I2=90%，差异较为显著，采用随机效应模型进行Meta分析，差异有统计学意义[WMD=-0.69，95%CI（-1.29，-0.10），Z=2.29，P=0.02]。该分析结果表明双黄连注射剂用于病毒性肺炎止咳疗效优于对照组。见图2。

2.3.3 肺部啰音消失时间  纳入研究的文献中有8篇文献[13-15，17-20，22]报道了肺部啰音消失时间，包括治疗组474例，对照组418例。研究存在较大临床异质性，主要表现在对照组药物不同，其中7个CRT[13-15，18-20，22]采用利巴韦林，1个CRT[17]采用莪术注射液作为对照药物。异质性检验P<0.00001，I2=77%，差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，差异有统计学意义[WMD=-1.38，95%CI（-1.81，-0.95），Z=6.29，P<0.00001]。该分析结果表明双黄连注射剂用于病毒性肺炎对肺部啰音疗效优于对照组。见图3。

2.3.4 平喘时间  纳入研究的文献中有5篇文献[15，18-20，22]报道了平喘、喘鸣音消失时间，包括治疗组219例，对照组174例。研究存在较大临床异质性。异质性检验P<0.00001，I2=94%，差异较为显著，采用随机效应模型进行Meta分析，差异有统计学意义[WMD=-1.56， 95%CI（-3.14，-0.01），Z=1.92，P=0.03]。该分析结果表明双黄连注射剂用于病毒性肺炎平喘疗效优于对照组。见图4。

2.3.5 治疗总有效率分析  纳入研究的文献中，共有7篇文献[12-16，21-22]报道了治疗总有效率，其中治疗组459例，对照组445。异质性检验P=0.27，I2=21%差异较小，采用固定效应模型进行Meta分析，差异有统计学意义[RR=1.18，95%CI（1.12，1.24），Z=6.38，P<0.00001]。分析結果表明双黄连注射剂治疗病毒性肺炎疗效优于对照组。见图5。

2.3.6 发表性偏倚分析  漏斗图是以RR为横坐标，RR的对数值标准SE（logRR）为纵坐标做图所得，要求纳入的研究文献≥5篇。本研究稍有偏倚，造成偏倚的原因有多个方面，如阴性结果的文章发表困难、治疗组和对照组基线资料的差异、非随机对照、观察样本量不大等原因。见图6。

3 讨论

中药抗病毒在临床上的使用源远流长，历史悠久，已有丰富临床经验[23]。双黄连注射剂由金银花、连翘、黄芩三味中药提取精制而成，具疏风解表、清热解毒，表里双解的功效。用于急性上呼吸道感染、肺炎、腮腺炎、急性支气管炎等属风温邪在肺卫或风热闭肺证，是抗菌、抗病毒、抗炎、退热、增强免疫的有效中成药[24-25]。近年来，双黄连注射剂的使用日渐广泛，大量临床试验研究表明，双黄连注射剂用于病毒性肺炎疗效肯定，药物安全性高，但缺乏系统评价为其提供强有力的支持。因此，为提高临床研究结果的可信度，遵循循证医学的思想，对其进行Meta分析。

Meta分析的优点是能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价并对结果作系统性评价和总结，提高统计效能。Meta分析的缺点主要是没有纳入全部研究，不能提取全部数据;几乎所有作者整合各个文献的数据时都更愿意看到统计检验的阳性结果被报道，因此纳入评价的文献存在发表偏倚，导致分析结果的可能存在误导;纳入的各研究的对象、结果测量指标受研究者的主观判断影响较大;无法解决本身就存在问题的研究结果。

由各分析的森林图可直观的看出，对连续型变量如退热时间、止咳时间、平喘时间及肺部啰音消失时间的分析，结果基本符合WMD合并<0，合并效应（菱形）完全在垂直线左侧，表示治疗组的均数小于对照组，即使用双黄连的治疗组在退热、止咳、平喘、肺部啰音消失时间均短与对照组，差异有统计学意义，表明双黄连能够有效缓解症状。

对二分类变量治疗总有效率的分析，其RR合并>1，合并效应（菱形）完全在垂直线右侧，表示治疗组的事件的发生率大于对照组，即治疗组在有效事件的发生率大于对照组，差异有统计学意义，表明双黄连用于病毒性肺炎其有效率明显增高。

经Meta分析可初步認定，双黄连注射剂治疗病毒性肺炎疗效显著，较单用抗病毒药物疗效好。纳入的研究尚有不足之处，如纳入研究的文献质量较低，Jadad评价得分均在1～3分;所有对照试验虽为随机对照，但仅有一篇提及具体随机方法，并在随机化隐藏、盲法、撤出与退出方面均未提及;各随机试验的样本量较小，影响分析结果的可信度，纳入研究的文献较少，存在发表偏倚;纳入研究未对不良反应进行分析，症状缓解指标受研究者主观判断影响较大。

因此，需要正确看待Meta分析结果，持谨慎、客观态度。不能用Meta分析代替大样本、多中心、双盲的循证医学临床试验研究，本文目的是在回顾分析条件下，试图提供较为可靠的循证依据以供临床决策参考。目前尚缺乏可靠的结论评价双黄连注射剂的疗效和安全性，以及单用双黄连注射剂作为病毒性肺炎的常规治疗的疗效评价。需要更为严谨的设计、具有多个中心、样本量更大的双盲研究来得出更具有说服力的结论，更为准确的评价双黄连注射剂治疗病毒性肺炎疗效的稳定性。

综上所述，本研究在既往试验研究的基础上对研究结果进行系统评价，初步得出双黄连注射剂治疗病毒性肺炎的有效性，认识并分析了该系统评价的存在的问题与不足，希望能为今后的研究设计和临床的合理使用提供参考。

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（收稿日期：2021-08-27）