药物性急性胰腺炎的研究进展

曹绪坤，韩双印通信作者)

（1.郑州大学人民医院，河南 郑州 450003；2.河南省人民医院，河南 郑州 450003）

0 引言

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系统常见的危重疾病，发病率逐年升高，AP 的总体病死率约为5%，已成为严重危及全球人民健康和生命的重大疾病之一。胆石症、高脂血症及酒精是引起AP 的三大病因，而药物诱发的AP 很少见且难以鉴定[1]。药物性急性胰腺炎（drug- induced acute pancreatitis，DIAP）是指因为药物本身或经过机体代谢，或机体发生超敏反应而引发的胰腺损伤[2]。由于DIAP 缺乏特异性临床表现及检测指标，因此在临床工作中不易与其他病因AP 相鉴别，易被误认为是饮酒或胆结石引起，甚至诊断为特发性AP，影响患者预后。本文对DIAP 的研究进展做一综述，以提高临床医师对DIAP 的认识。

1 DIAP 的流行病学

在较早的研究中，DIAP 的发病率估计在0.1%至2.0%之间[3]，在Vinklerová 的研究中，报道了高达5.3% 的发病率[4,5]。近年来，来自法国、日本、韩国的研究人员分析了各自国家中DIAP 占药物不良事件的比例，分别为0.22%，0.17%和 0.05%[6-9]。由于诊断DIAP 的困难，且缺乏前瞻性临床试验，很难确定DIAP 的真实发病率，实际发病率可能更高更复杂。目前认为DIAP 的高危人群为儿童、老年人、女性、进展期HIV 感染、炎症性肠病、化疗、复合用药及接受雌激素或激素替代治疗的患者[4,10-12]。

2 致DIAP 药物的分类

自20 世纪50 年代首次报道由氯噻酮和可的松引起的AP 以来，已有数百种不同类别的常用药物引起胰腺损害，世界卫生组织已报道了525 种不同类别的药物与AP 有关[4]。Mallory 和Kern 在1980 年将可能引起AP 的药物分为三类：明确相关，很可能相关和也许相关[3]。Trivedi 和Pitchumoni 在2005 年将三分类法修改为：Ⅰ类药物指引起DIAP20 例以上，并且至少有1 例激发试验阳性( 再次使用该药物后又发生AP)；Ⅱ类药物指引起10 例以上但低于20例，无论激发试验阳性或者阴性；Ⅲ类药物指与AP 可能有关其他的药物[13]。

Badalov 等在2007 年检索1955 年至2006 年MEDLINE上已发表的DIAP 病例报告，共收集1214 例，共涉及120 种药物，根据药物的潜伏期、病例数、激发试验及排除其他AP病因为依据提出了四类( Ⅰ～Ⅳ) 分类系统，其中Ⅰ类又细分为Ⅰa 和Ⅰb 亚组：Ⅰa 类药物：至少有1 个病例报告激发试验阳性，且排除了其它原因，如酒精、高甘油三酯血症、胆结石和其他药物所致。Ⅰb 类药物：至少有1 个病例报告激发试验阳性，但不能排除其他原因。Ⅱ类药物：文献至少报道了4 例，这些病例的发病潜伏期一致(≥75%的病例一致)；Ⅲ类药物：文献中至少有2 个病例，病例之间没有一致的潜伏期，也没有激发试验。Ⅳ类药物：未报道过的药物，单个病例报道且无激发试验。且总结出药物引起AP 潜伏期分为：短期（24 小时以内）、中期（1-30 天）、长期（大于30 天）[12, 14]。四类分类系统提供了以证据为基础分析DIAP 药物的方法，此后大家多认同并采用此分类系统来对诱发AP 的药物进行分类。

Simons-Linares 等根据2012 年修订后的亚特兰大分类标准严格确定AP 的诊断，在MEDLINE 数据库中收集1950年至2018 年符合DIAP 案例577 例，共涉及183 种药物，该研究根据Badalov 等人提出的四分类系统对药物进行分类，更新了DIAP 药物分类系统。通过比较Badalov 等2007 年制定的DIAP 药物分类系统（见表1）与Simons-Linares 等2018年制定的DIAP 药物分类系统（见表2），发现对于Ⅰa 类药物，分别为24 种药物（20%）和32 种药物（17.5%）；对于Ⅰb类药物，分别为18 种药物（15%）和26 种药物（14.2%）；对于Ⅱ类药物，分别为10 种药物（8.3%）和17 种药物（9.2%）；对于Ⅲ类药物，分别为25 种（20.8%）和30 种药物（16.4%）；对于Ⅳ类药物，分别为43 种（35.8%）和78 种药物（42.6%）。该研究观察到被归类为Ⅰa 类的DIAP 相关药物的比例下降，而Ⅳ类药物的比例增加[15]。对比两种分类系统，存在同一种药物在两种分类系统中分类不同的情况，考虑与研究者筛选病例报告的要求不同、筛选数量不同及病例报告中药物种类不同有关，因此需要系统评价与DIAP 有关的药物并且需要定期更新相关药物分类。

3 DIAP 的发病机制

DIAP 的发病机制尚未完全阐明，目前的认识主要来自于病例报告、病例对照研究和动物研究，DIAP 的潜在机制包括[9,16-18]：（1）对胰腺的直接毒性作用；（2）有毒代谢产物或中间体的蓄积；（3）免疫介导的超敏反应；（4）个体易感性；（5）导致Oddi 括约肌收缩或胆道梗阻；（6）继发高脂血症或高钙血症；（7）增加胰液粘滞度；（8）胰腺局部血管性水肿和小动脉血栓形成。

4 DIAP 的诊断

DIAP 的诊断标准[19]包括：（1）符合AP 的诊断标准；（2）AP 发生在药物使用期间；（3）排除所有其它常见的原因；（4）停药后AP 的症状消失；（5）再次使用怀疑的药物后症状复发（激发试验阳性）。

首先要明确是否存在AP，符合以下3 项标准中的2 项即可诊断为AP[20]，（1）急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，可向腰背部放射；（2）血清淀粉酶或脂肪酶的活性至少高于正常上限值的3 倍；（3）增强CT 或MRI 呈AP 典型影像学改变(胰腺水肿或胰周渗出积液)。其次详细询问患者的既往史、个人史、家族史等，及时完善相关的实验室检查和影像学检查，排除其他常见病因，要特别注意患者发病前的用药情况。当怀疑药物是AP 的病因时，如果激发试验阳性可以确诊，但存在伦理问题，只有在无替代药物、该药的收益大于风险、取得患者同意后才能再次使用该药物[19]。

5 DIAP 的严重程度

Chadalavada 等[21]报道了大多数DIAP 为轻症AP 或中度重症AP，少数是严重且致命的。Simons-Linares 等[15]在MEDLINE 数据库中收集的577 例DIAP 案例资料中，研究发现大多数DIAP 患者为轻症，有99 例（17.2%）出现胰腺坏死，59 例（10.2%）死亡。Meczker Á 等[22]在文献数据库中收集了1060 例确诊为DIAP 的案例资料，与匈牙利胰腺研究小组收集的大量AP 病例进行了比较，该研究比较了由常见的病因（如胆道疾病、饮酒、脂质代谢紊乱、经内镜逆行胰胆管造影术后、特发性病因以及多种病因同时存在）引起的AP与DIAP 的严重程度和死亡率，发现如果仅分析首次发作，与其他病因相比，DIAP 临床病程更重、死亡率更高。在严重的DIAP 病例中，由皮质类固醇类药物、抗原虫药物和抗逆转录病毒药物诱发的DIAP 患者死亡率最高，由抗生素诱发的DIAP 患者死亡率相对较小。目前观点认为大部分DIAP 患者为轻症，尚不能明确一些重症患者是因为原发疾病还是DIAP导致其病情恢复较慢，甚至死亡。DIAP 真正的严重程度尚不清楚，需进行系统研究去证实。

6 DIAP 的治疗

DIAP 治疗的关键[19]是停止使用DIAP 相关药物，防止胰腺继续损伤，大部分DIAP 为轻症AP，可予以禁食、补液、止痛、抑制胃酸及胰液分泌等治疗。中度重症及重症患者应收入重症监护病房，行液体复苏、脏器功能维护治疗等，具体治疗方案可参照AP 诊治指南[1]。

7 总结

在不断发展的药理学背景下，越来越多的药物引起的副作用被发现，包括DIAP。临床医师通常比较关注常见且具有严重副作用的药物，而忽视了不经常开处方的药物或非处方药物（如草药）。DIAP 的诊断具有挑战性，容易被漏诊及误诊，当临床医师面对没有明显原因的AP 患者时，不应忽视DIAP，熟悉诱发AP 的相关药物有助于早期发现DIAP 患者，及时停用相关药物，改善预后。尽管大多数被认为是造成DIAP 的药物已经以病例报告的形式发表，但是只有硫唑嘌呤和去羟肌苷具有回顾性队列研究和随机试验，因此更加需要针对具体药物完善相关的病例对照研究，才能进一步评估每一种药物诱发AP 的潜能，因此关于DIAP 相关药物清单需要定期更新。但是对怀疑诱发AP 的药物进行激发试验在伦理上是不道德的，并且由于潜在的严重疾病有复发风险而通常不进行，如果药物是威胁生命疾病的唯一治疗方法，那么在极少数情况下进行激发试验是合理的，重新应用也值得冒险。

表1 Badalov 等[12, 14]制定的DIAP 药物分类系统

表2 Simons-Linares 等[15]制定的DIAP 药物分类系统