结节性硬化症伴多系统损害1 例报道并文献复习

柳汶其，吕桦通信作者，邸伟，张超峰

（西安西安医学院，陕西 西安 710000）

0 引言

结节性硬化症( tuberous sclerosis complex， TSC) 又称 Bourneville 病，是一种罕见的常染色体显性表型变异性或散发性系统性疾病[1]。临床上以皮肤损害、智力减退和癫痫发作为主要特征，可累积包括脑、皮肤、肾、心脏在内等的多个器官。我院收治1 例TSC 合并多系统损害患者，并进行文献复习。

1 病例介绍

患者，女，23 岁。患者6 年前（2014-10-7）以“腰痛伴发热40 余天”之主诉入院，双侧腰部呈胀痛，间歇性发作，伴发热，最高体温38.5℃，伴尿频等症状。外院行双肾CT 平扫示双肾多发占位性病变，考虑错构瘤可能。家族史父亲及弟弟、妹妹均有结节性硬化（图1A）。查体神经系统查体未见明显异常，可见面部米粒大小红色蜡样丘疹（图1B），腰骶部可见大片鲨鱼皮斑（图1C），双肾区无隆起，肾区叩痛。入院后行颅脑CT 平扫示双侧侧脑室室管膜下多发结节状稍高密度影及类圆形钙化灶，考虑结节性硬化（图2A、B）。泌尿系超声示双肾中强回声团，考虑错构瘤，双肾下极混合回声包块，性质待定。双肾CTA 示双肾多发异常密度影，考虑肾错构瘤，双肾下极病灶内见细长、迂曲血管走形。皮肤送检病理示下颌送检小块皮肤组织，表皮轻度角化，真皮及皮下浅层纤维结缔组织玻变，皮脂腺稍增多。考虑双肾错构瘤增大后有自发破裂出血可能，故行选择性肿瘤供血动脉碘油及平阳霉素乳剂化疗栓塞方案治疗后好转出院。

图1

患者于2015-1-5 日复查双肾CT 平扫示双肾多发异常密度影伴高密度影，考虑双肾多发错构瘤伴栓塞后改变，较前双肾部分病灶及高密度影减小（图2C）。5 年前出现发作性意识丧失伴四肢抽搐，偶有大小便失禁，自行口服“丙戊酸钠”0.2g 口服 1 次/日及“托吡酯片”0.25mg 口服 1 次/日，每月发作3-5 次，未规范治疗。患者于2019-7-5 日再次复查双肾CT 平扫示双肾多发异常密度影伴高密度影，考虑双肾多发错构瘤伴栓塞后改变，较前右肾部分病灶稍增大（图2D），未给予治疗，继续观察随访。

图2 结节性硬化患者CT 影像特点

患者2020-5-6 再次因出现活动后或久坐后双侧腰部不适入院治疗。颅脑CT 较前变化不显著。双肾CT 平扫示双肾多发异常密度影伴高密度影，考虑双肾多发错构瘤伴栓塞后改变，较前右肾部分病灶稍有所缩小（图2E）。再次行双肾肿瘤介入栓塞治疗。行脑电图无癫痫波，并调整丙戊酸钠0.2g 口服 3 次/日控制癫痫发作，同时监测丙戊酸钠药物浓度。患者术后病情稳定出院，继续随访癫痫发作情况及术后肾脏病变情况。

2 讨论

2.1 发病机制

TSC 是常染色体显性遗传病,但其中约70%的患者是因散发性基因突变而发病。TSC1 或TSC2 基因功能缺失突变是导致TSC 的根本原因[2]。TSC 基因发生突变，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) ，可导致TSC 患者各脏器增生异常而产生错构瘤[3]，因此TSC 可以影响多个器官系统，包括皮肤、肾脏、心脏、肺部、肝脏和眼睛。大约30%的TSC 病例是常染色体显性遗传，约70%的病例是继发于自发突变[2]。在新生病例中TSC2 的突变是家族性病例4 倍；然而，在家族性病例中，TSC1 突变的发生率与TSC2 突变的发生率大致相当[2]。

2.2 临床表现

TSC 是临床表现多样的多系统疾病，以皮肤、中枢神经系统、心肺、视网膜及肾脏等多器官系统错构瘤及良性肿瘤性病变为主要特点。

2.2.1 其中最常见是中枢神经病变

癫痫是神经系统最常见的临床表现，TSC 相关性癫痫发生率为80%[4]，常为首发症状和首诊原因，超过80%患者于3 岁之前发病，且发病时间越早，对患者智力影响越大。癫痫性痉挛，以前被称为婴儿痉挛，大约50%的TSC 患儿和癫痫发作小于1 岁。大约10%-25%的癫痫发作的儿童患有TSC[5]。除癫痫外，TSC 还会引起认知功能障碍及精神症状。频繁发作者常伴性格改变、进行性加重的智能减退以及情绪不稳等精神症状。高达90%的TSC 患儿可能患有TSC 相关的神经精神疾病(TAND)，包括自闭症、注意缺陷/多动障碍和智力障碍[6]。

在TSC 患者中，典型的脑结构异常包括皮质结节、室管膜下结节和室管膜下巨细胞瘤，也称为室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。SEGA 是一种生长缓慢的良性肿瘤，可引起梗阻，见于10% - 20%的TSC 患者[7]。症状性SEGA 出现在多达10%的TSC 患者[8]。梗阻性脑积水的症状包括头痛、呕吐、局灶性神经功能缺损以及非特异性的疲劳症状、精神状态改变和癫痫发作增多[7,8]。

2.2.2 TSC 伴发肾错构瘤（TSC-RAML）

是TSC 患者肾脏最常见的病变类型，多表现为双侧或多中心发病，具有生长迅速和出现临床症状的特点[9]。AML 是良性肿瘤，由血管、平滑肌和脂肪组织组成。肿瘤一般呈外生性生长，早期症状不明显。常见症状和体征包括腰部疼痛、血尿、腹部肿块和低血容量性休克。尽管这些肿瘤是良性的，但考虑到出血和随后需要长期透析或移植的肾衰的风险，AML是最常见的死亡原因[10]。

2.2.3 皮肤损害是诊断TSC 的典型依据

患者四肢及躯干多见特征性色素脱失斑，随年龄增长，于口鼻三角区出现淡红色或红褐色的血管纤维瘤，或坚硬蜡状皮疹，大小不等。鲨革斑是一种扁平或略微高于皮肤表面的斑块，质地粗糙，可为黄色、红色或粉红色，多分布于身体背部，特别是腰骶部。

2.2.4 眼部病变包括视网膜错构瘤、视网膜色素减退斑，但症状不明显。

2.2.5 TSC 还可累及其他器官组织如形成肝脏错构瘤、错构瘤性直肠息肉、多发性牙釉质小凹、结节性骨质硬化灶等。

2.3 诊断

2012 年国际TSC 共识会议更新和完善了1998 年制定的TSC 诊断标准，但仍然将标志性的临床表现作为诊断TSC 的主要依据。包括基因诊断和临床诊断两方面。

随着基因检测技术的不断完善和发展，目前基因检测技术已成为诊断TSC 的金标准[11]。基因检测如果发现TSC1或TSC2 基因的致病性突变即可确诊TSC,临床工作中约有10%～25%的TSC 患者并不存在相关基因的致病突变，故基因检测结果正常并不能排除TSC 诊断[12]。

TSC 的临床诊断标准：具有2 个主要特征或1 个主要特征和2 个次要特征者即可确诊；具备1 个主要特征或2 个（或以上）次要特征者为疑似患者。诊断的临床特征[13]，主要特征包括: 面部血管纤维瘤或前额斑块、室管膜下结节、肾脏血管平滑肌脂肪瘤等11 项；次要特征包括: 非肾性错构瘤、视网膜色素脱失斑等9 项。

TSC-RAML 的诊断：TSC 累及肾脏可引起的病理改变主要包括RAML、嗜酸性粒细胞腺瘤、肾细胞癌和多囊肾等。早期可无明显特殊临床表现，发展到晚期患者可能出现血尿、腹部包块、腹痛、尿路感染、慢性肾功能不全、高血压及轻微出血等；严重时会出现急性RAML 破裂出血，引起肾周或后腹膜血肿、失血性休克、急性肾功能衰竭等，甚至威胁患者生命[14]。TSC-RAML 的临床表现复杂多变且高度异质性，需与单纯性RAML、肾恶性肿瘤相鉴别TSC-RAML 的诊断主要依靠影像学检查，B 超检查价格低廉、无创，可用于初期筛选及随访检查。CT 对脂肪组织辨识力较高，可充分显示病灶的大小及与周围组织关系，目前普遍作TSC-RAML 最重要的影像学检查，可为进一步完善术前评估及术后对病患的随访提供客观资料。

2.4 影像学检查

磁共振成像是TSC 颅内病变的诊断、表征和监测的主要成像方式。TSC 患者头部CT 和MRI 较有特征性。CT 表现为室管膜下多发的高密度钙化结节，呈圆形或类圆形，直径多为数毫米，主要分布于侧脑室壁，并局部突向脑室内，形成特征性的“烛泪征”[15]。头部MRI 表现: 室管膜下和皮质内结节在T1 加权像上为等信号，T2 加权像上为高信号；钙化结节在各加权像上均为低信号。

临床上将B 超作为筛选手段，B 超声像上显示高低混杂回声，对于肾错构瘤的诊断有一定帮助。CT 则作为最有效及最可靠的诊断，鉴于肾错构瘤的诊断依据关键在于瘤体内是否存在脂肪成分，薄层CT 平扫如果发现患者肿块当中存在脂肪成分，则显示有可能是肾错构瘤。超声检查在产前最有价值，主要贡献是在心脏横纹肌瘤的检测。

2.5 治疗

2.5.1 药物治疗

对于癫痫的控制要根据患者的年龄、癫痫发作的类型和癫痫症状，以及涉及的其他器官损害来选择合适的药物。癫痫性痉挛的治疗通常取决于病因，主要治疗包括促肾上腺皮质激素、强的松龙、维加巴特林、生酮饮食和手术[16]。对于其他类型的癫痫，对于TSC 患者的任何特殊治疗的指导证据是有限的。TSC 患儿发生医学上难治性癫痫的风险较高，应考虑替代治疗，如低碳水化合物饮食和癫痫手术[12]。对于生长但其他无症状SEGA，外科切除或药物治疗mTOR 抑制剂可以有效[17]。

目前，动物实验和已开展的临床研究证实雷帕霉素及其衍生物依维莫司可改善TSC 患者临床症状，而且是目前国际上唯一通过的治疗TSC-RAML 的mTOR 抑制剂,鉴于肿瘤大小与出血风险之间的相关性，长期使用mTOR 抑制剂可减少RAML 肿瘤大小，减少继发其他并发症，保存功能性肾组织，特别是在高危患者中[18]。

2.5.2 手术治疗

对于药物治疗无效的癫痫患者可采用手术治疗，包括局灶性皮质切除、胼胝体切除术、迷走神经刺激术。若脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤引起阻塞性脑积水或有明显占位效应时可考虑手术治疗。

肾错构瘤治疗治疗方法主要依据症状、肿瘤大小、术前准确的诊断，同时需结合患者的年龄、合并疾病及相关因素。治疗目的在于解除或减轻肿瘤引起的症状，预防肿瘤的自发性破裂出血，始终将保留肾功能放在首位考虑。当前均认为≥4cm 的肿瘤往往有临床症状和出血倾向，因此需要选择栓塞或手术治疗，而小于4cm 的肿瘤应每年行CT 扫描或超声检查。相对于外科手术的治疗难度大和高风险，选择性肾动脉栓塞术则是一种安全有效的治疗方式，可做到迅速止血及最大程度上保护肾正常组织[19]。选择性栓塞后应用皮质类固醇，肾保留切除术，或消融治疗外生病变是可接受的二线治疗无症状的血管平滑肌脂肪瘤[20]。