比伐芦定替代疗法治疗PCI 术后肝素诱导血小板减少症1 例

刘兴基，王树东，刘全

（吉林大学第一医院心血管疾病诊疗中心，吉林 130000）

0 引言

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种由免疫介导的血栓前的药物不良反应。临床上，肝素的广泛应用，HIT 发生率为0.1%-5%[1]。本文介绍一例PCI 术中及术后应用肝素常规抗凝后引起血小板减少症，以提高对此类不良反应的认识。

1 病例介绍

患者，女，65 岁，主因“间断活动后心前区疼痛3 月，加重10 天”就诊于我院。考虑患者“冠状动脉粥样硬化性心脏病 急性冠脉综合征 心功能II 级”。行冠脉造影检查，冠脉造影结果见图1。遂于2018 年月24 日对LCX 行支架植入术，拟则期处理RCA。患者入院血常规提示PLT：130×109/L，2018年1 月27 日复查血常规，发现血小板下降至94×109/L；1 月29 日再次复查血常规，血小板下降至84×109/L，1 月30 日起停用肝素，2 月2 日再次患者血常规，血小板为101×109/L。遂决定对RCA 给予支架植入治疗，考虑患者在在首次PIC 术中及术后应用肝素后诱发血小板减少，在此次手术过程中以及术后改用比伐芦定替代抗凝治疗，术后2 月5 日复查血常规，患者血小板130×109/L。患者临床症状明显缓解，遂办理出院，对其出院后定期随访，未在出现血小板下降。鉴于患者有明确的肝素用用史，应用肝素后患者血小板下降达30%-50%，且血小板下降发生于应用肝素第五天；停用肝素改用比伐芦丁后血小板计数逐渐回升，此外，患者无其他导致血小板减少的原因，故考虑患者为经典型肝素诱导血小板减少症。

图1 冠脉造影结果

2 讨论

PCI 术作为一种有创操作，可引起全身应激状态，冠心病患者冠脉血管本身处于一种炎症反应状态且血小板活性较高，应用肝素后易生成PF-UFH 复合物，从而诱发HIT 的发生。

2.1 HIT 发病机制

HIT 是由抗肝素-血小板因子4 复合物（UFH/PF4）免疫球蛋白G(IgG)诱发的免疫反应。PF4/UFH-IgG 复合物激活血小板，诱发血小板聚集、血栓形成,最终形成高凝状态[2]。HIT 的临床表现主要是血小板减少（＜150×109/L 或降至其基线值的30%-50%以[3]），其次是血栓栓塞事件，下肢静脉血栓以及肺栓塞较为常见。临床上还有一些较为罕见的表现如出血、皮肤坏死、肢体坏疽[4-5]。根据HIT 发生时间可分为三型：经典型HIT（血小板减少发生在首次或再次接触UFH 治疗的第5-10 天）、快速型HIT（100 天内使用过UFH（尤其是≤30 天），在体内尚有抗UFH/PF4 抗体存在的情况下再次使用UFH，从而导致血小板在24 小时内急剧下降）、迟发型HIT（停用UFH 三周后出现血小板减少）[6]。

2.2 HIT 的临床诊断及检查

HIT 的临床诊断需要临床表现与实验室检查相结合。临床表现为血小板计数下降，通常采用4T 评分系统[7]（表1）,总分低于4 分具有极高的阴性预测价值 (97%-99%),而阳性预测价值较低[中等得分 (4-5 分) 10%-20%, 高分 (6-8 分) 40%-80%][8]。出4T 评分系统外，临床上还有其他评分系统，但应用较少，且需进一步验证[9]。在高度怀疑HIT 时，需要进行实验检查，临床上最常用的实验室检查方法为HIT 抗体检测法与血小板功能检测法。其中HIT 抗体检测中的酶联免疫测定（ELISA）是目前较为公认的HIT 筛查手段，其具有良好的阴性预测价值（98%-99%）[10]。血小板功能检测主要是5-羟色胺释放实验（SAR）,5-羟色胺释放试验(SRA) 是诊断HIT 最常见的功能试验，是一种验证性试验，被认为是金标准。由于血小板功能检测的技术要求较高，具有一定的辐射性，限制了其临床应用，作为HIT 的二线检测[11]。

表1 4T 评分系统

2.3 HIT 治疗原则

对于确诊和高度怀疑的HIT 患者，应即刻刻停止肝素给药，并给与新型抗凝剂替代治疗。比伐芦定是一种特异的、可逆的直接凝血酶抑制剂，与凝血酶的结合具有高度选择性，对于游离的和与血凝块结合的凝血酶同样有效[12]。另外，比伐芦定还具有起效快、安全剂量范围宽、无免疫原型等优点[13]。比伐卢定虽未经FDA 批准用于HIT 的治疗，但其对HIT 的有效性已被证实[14]。其他临床常用的直接凝血酶抑制剂还包括阿加曲班、来匹卢定。除此之外，可选择的替代治疗还包括抗凝血酶以来因子Xa 抑制剂如达那肝素和磺达肝癸钠；新型口服抗凝及（NOACs）如达比加群、利伐沙班和阿哌沙班。就目前数据而言，尚不足以说明NOACs 在治疗HIT 方面的有效性和安全性，将来需要更多的试验来说明其在治疗HIT 方面的独特优势。对于一些难治性HIT，可考虑静脉注射免疫球蛋白G 或者血浆置换。数据表明对于HIT 合并高血栓或者出血风险的患者，免疫球蛋白G 联合抗凝治疗可作为治疗方案[15]。对于需要接受紧急手术的HIT 患者，可通过血浆置换清除血小板活化的抗PF4/UFH 抗体[16]。

3 结论

HIT 是一种暴露肝素后免疫介导的危机生命的并发症。早期发现HIT 并治疗，可避免严重并发症。对于可疑HIT 患者，应即刻停用肝素治疗并替代抗凝治疗。证据显示比伐芦顶可以安全有效的用于PCI 术中抗凝，对于PCI 术前发生HIT 的患者，建议术中使用比伐芦定替代治疗[17]。