SLC12A3基因突变致Gitelman综合征一家系报道并文献复习*

朱智峰,闫朝丽

(内蒙古医科大学附属医院内分泌科，内蒙古 呼和浩特 010050)

Gitelman综合征是肾脏远曲小管离子转运蛋白先天缺陷的代表性疾病，也是遗传性肾小管疾病中患病率最高的，与Bartter综合征同属于失盐性肾病。1966年，GITELMAN等[1]首次描述了其是一种不同于Bartter综合征的遗传性失盐性肾病，主要表现为低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化、正常血压，其主要与编码肾脏远曲小管钠-氯协同转运蛋白的SLC12A3基因突变有关，在临床中很容易被漏诊。本文对3例同一家系Gitelman综合征患者临床表现、诊断方法、治疗与转归进行总结分析，并参阅、复习国内外相关文献。

1 临床资料

患者1，女，35岁，因“间断四肢抽搐12年”于2016年8月入本院。患者12年前自觉情绪激动后间断出现四肢及口周麻木、抽搐感，伴有心悸及心前区憋闷感，一般持续10 min左右可自信缓解，未予重视。2016年7月无明显诱因再次出现上诉症状，持续约10 min左右自行缓解，症状较之前无明显加重，就诊于包头医学院第一附属医院，急查血离子：血钾2.33 mmol/L，血钙2.62 mmol/L，血镁0.43 mmol/L；24 h尿钾121 mmol/L。血气分析：pH 7.46，碳酸氢根31.3 mmol/L，血钾2.5 mmol/L，血钙1.07 mmol/L。肾上腺CT薄层扫描：左侧肾上腺内中段类圆形脂肪密度影，肾上腺髓质瘤？给予对症补钾及补镁(具体剂量不详)治疗后，血钾及血镁仍持续低水平波动。为进一步明确诊治就诊于本院，门诊以“低血钾原因待查”收入院。病程中，无四肢乏力，无肢体瘫痪，无呼吸困难，无口干，多饮、多尿，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食及睡眠可，喜食咸食，大小便正常，近半年体重无明显下降。无特殊既往史。查体：血压120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高160 cm，体重50 kg，体重指数(BMI)19.5 kg/m2，甲状腺不大，心、肺、腹查体未见异常。脊柱呈正常生理弯曲，四肢运动自如，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

患者2，女，28岁，因“间断双手抽搐6年余，加重2年，发现血钾低1周”于2016年8月入本院。患者6年前无明显间断出现双手抽搐，1年发作2次左右，每次持续约3～5 min可自行缓解，未在意。2年前上诉症状加重，间断时间缩短，每次持续时间较前延长(具体不详)，伴有嘴角抽搐，心前区不适，无全身乏力，未重视，未诊治。1周前体检发现血钾低(2.89 mmol/L)，为进一步诊治就诊于本院，门诊以“低钾血症”收入院。病程中，患者无心悸、气短，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食及睡眠可，喜食咸食，大小便正常。近半年体重无明显下降。无特殊既往史。查体：血压120/80 mm Hg，身高160 cm，体重55 kg，BMI 21.5 kg/m2，甲状腺不大，心、肺、腹查体未见异常。脊柱呈正常生理弯曲，四肢运动自如，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

患者3，女，24岁，因“间断四肢乏力伴发作性麻木抽搐6个月，加重2 d”于2017年10月入本院。患者6月前无明显诱因出现四肢乏力，未在意，后出现四肢麻木抽搐，双手为著，伴双上肢发僵、屈曲受限。就诊于北京市昌平市中医院化验血钾2.4 mmol/L，给予静脉补钾治疗后症状缓解(具体补钾量不详)。复查血钾2.5 mmol/L，患者拒绝进一步输液补钾。后间断口服氯化钾缓释片，未复查血钾变化。上述症状先后发生6次，最近2次间隔10 d，最近一次于入院前2 d发生，再次就诊于北京市昌平区中医院。化验血钾3.0 mmol/L，给予静脉补钾3.0 g，复查血钾3.9 mmol/L,为系统诊治入本院治疗。病程中，无呼吸困难，无口干，多饮、多尿，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食及睡眠可，喜食咸食，大小便正常，近半年体重无明显下降。无特殊既往史。查体：血压101/70 mm Hg，身高155 cm，体重48 kg，BMI 20 kg/m2，甲状腺不大，心、肺、腹查体未见异常。脊柱呈正常生理弯曲，四肢运动自如，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

3例患者为同一家系，其家族史：父母体健，非近亲结婚。

1.2方法

1.2.1检测方法 电解质利用ISE-900离子检测仪采取离子选择电极法检测，血气分析利用Radiometer ABL 90系列检测，肾素-血管紧张素-醛固酮系统利用Autolumo A2000全自动化学发光测定仪采用化学发光法检测，皮质醇利用Beckman Coulter Unicel Dxi800全自动免疫分析仪进行免疫化学法检测，口服葡萄糖耐量试验、肝肾功能采用贝克曼AU5831全自动生化分析仪检测，甲状腺功能利用Cabase 601分析仪采取化学发光法检测，采用免疫荧光法检测抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、可提取性核抗原(ENA)，心电图为十二导联心电图,双肾采取超声检查，基因检测送北京协和医院检测。

1.2.2检测结果 3例患者甲状腺功能、口服葡萄糖耐量试验、肾脏超声、心电图及血、尿、便常规和肝、肾功能未见异常，ANCA、ENA、皮质醇、促肾上腺皮质激素水平。血清电解质水平、24 h尿电解质水平、血气分析及醛固酮、肾素水平见表1～3。进一步行基因检测，3例患者均存在SLC12A3基因突变，4号外显子上有一个纯合错义突变：c.533C>T，178TCG>TTG，Ser178Leu；23号外显子上有一个杂合错义突变：c.2738G>A/G，913CGG>CAG，Arg913Gln。进一步对患者母亲及父亲进行基因检测：母亲基因正常，父亲基因存在4号和23号外显子杂合突变，但无临床症状，且血钾等检查结果皆正常。见图1、2。

表1 血清电解质水平(mmol/L)

表2 24 h尿电解质水平(mmol/L)

表3 血气分析及醛固酮、肾素水平

A为纯合突变(患者)；B为杂合突变(父亲)

1.2.3治疗方法 3例患者均给予口服氯化钾缓释片(每次2 g、每天3次)、门冬氨酸钾镁片(每次2片、每天3次)、螺内酯(每次20 mg、每天2次)，症状好转后出院。出院半年后随访，复查结果：患者1血钾3.0 mmol/L，血镁0.52 mmol/L；患者2血钾3.03 mmol/L，血镁0.57 mmol/L；患者3血钾3.3 mmol/L，血镁0.5 mmol/L。

A为杂合突变(患者)；B为杂合突变(父亲)

2 讨 论

Gitelman综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，其病变部位在肾脏远曲小管。Gitelman综合征病因是编码位于肾脏远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体蛋白的基因SLC12A3发生功能缺失突变，导致其结构和(或)功能异常所致。目前，Gitelman综合征确切发病率尚不清楚，欧洲约为1/40 000，亚洲可能更高。根据杂合子携带率估算，日本Gitelman综合征发生率为10.3/10 000。Gitelman综合征主要临床表现为低血钾、低血氯性碱中毒、低血镁、低尿钙、血压正常或偏低，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化。典型Gitelman综合征患者可通过临床表现和实验室检查获得临床诊断，而最终确诊则有赖于基因检测[2]。改善全球肾病预后组织(KDIGO)于2017年Gitelman综合征争议会议共识中制定了详细诊断标准[3]。Gitelman综合征均以低钾血症为首发表现，且起病隐匿，因此以低钾血症的病因鉴别为切入点展开讨论。

低钾血症的原因主要有：(1)摄入不足、胃肠道丢失或钾离子异常分布的患者多数存在胃肠道疾病病史或周期性麻痹，尿钾检查提示无肾性失钾；慢性呕吐或腹泻患者可存在低血钾及尿钾排泄增多，但其尿钾排泄不增高(血钾小于3.5 mmol/L,尿钾小于25 mmol/d,或血钾小于3.0 mmol/L,尿钾小于20 mmol/d)，无肾性失钾；使用利尿剂患者可存在低血钾、高尿钾和失氯，需仔细询问用药史。(2)肾性失钾，主要表现为低血钾、高尿钾(血钾小于3.5 mmol/L,尿钾大于25 mmol/d,或血钾小于3.0 mmol/L,尿钾大于20 mmol/d)。如果低血钾患者合并高血压，还需进行皮质醇等检测并结合影像学检查排除原发性醛固酮增多症、Cushing综合征、肾素瘤、肾动脉狭窄、Liddle综合征等；血压不高时，需要与一些自身免疫性病如干燥综合征及某些药物引起的肾小管损伤相鉴别，因为这些疾病均可出现Gitelman综合征或Bartter综合征样表现，此时需要通过病史、临床表现、自身抗体检测、血气分析等检查加以鉴别。

3例患者为亲姐妹，均为青年女性，血压不高，均表现为严重低血钾、高尿钾，考虑为肾性失钾，进一步行血气分析检查提示为代谢性碱中毒。3例患者血压均不高，符合这样特征的疾病主要有Bartter综合征、Gitelman综合征、干燥综合征、长期呕吐、药物性(肾毒性药物、氨基糖苷类药物、利尿剂)等。通过询问病史及体格检查，3例患者均无长期呕吐史及肾毒性药物、氨基糖苷类药物、利尿剂等药物服用史，且无口干、眼干、猖獗齿表现，风湿免疫相关检查为阴性，而且患者3人为亲姐妹，高度怀疑为Bartter综合征、Gitelman 综合征。

Bartter综合征是包括低血钾、代谢性碱中毒、正常血压、高醛固酮血症和对血管紧张素Ⅱ反应减弱的一组症候群，肾活检提示肾小球旁器增生。Gitelman综合征是一种不同于Bartter综合征的常染色体隐性遗传性失盐性肾病，主要表现为低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化、正常血压。1966年，SIMON等[4]通过基因连锁分析确定Gitelman综合征的突变基因是位于16号染色体上，由编码肾脏远曲小管噻嗪敏感的钠氯协同转运蛋白的SLC12A3基因突变使其功能失活所致。Gitelman综合征诊治专家共识[2]提到，Gitelman综合征和Bartter综合征均有低血钾、代谢性碱中毒高肾素活性，但是Gitelman综合征还有低血镁、低尿钙，发病时间主要在青少年或成年期，生长发育迟缓较少见，其病变部位主要为肾脏远曲小管SCL12A3基因突变。而Bartter综合征并无低血镁、低尿钙，其发病部位在肾脏髓袢升支粗段,因编码NKCC2及相应的调节蛋白基因突变所致，对水、盐的重吸收作用较肾脏远曲小管更关键。因此，Bartter综合征发病时间早，主要在儿童期，生长发育迟缓较多见，临床症状更严重。3例患者为成年起病，除了有低血钾、高尿钾、代谢性碱中毒，同时存在低血镁、低尿钙、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化。进一步行基因检测，在SLC12A3基因中发现2个致病突变。Gitelman综合征的诊断需结合患者临床症状和实验室检查，而且必须强调低镁血症和低尿钙症的重要性，如果缺乏这2个条件，一般不能诊断Gitelman综合征[5]。目前，越来越多的文献报道，少数Gitelman综合征患者血镁是正常的[6-7]。

Gitelman综合征的发病机制：肾脏远曲小管的功能障碍导致Na+和Cl-重吸收减少，水丢失过多，导致血容量减少，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致低钾血症和代谢性碱中毒。低镁血症可能因为在肾小管顶端膜上存在Mg2+转运通道TRPM6，在基底膜上通过Mg2+/Na+交换增加，而使尿镁增加，血镁降低[8]。目前，血镁正常的Gitelman综合征患者也越来越多地被确诊。国内外文献报道，Gitelman综合征中正常血镁患者比例为8%～22%[9]。北京协和医院肾内科研究团队在Gitelman综合征患者肾活检组织中观察到，远端肾小管上Mg2+转运蛋白TRPM6与钠氯协同转运蛋白共表达，正常血镁患者TRPM6与健康人表达接近，而低镁患者TRPM6表达显著降低；低血镁患者较正常血镁患者临床表现及钠氯协同转运蛋白功能损害严重，从而为正常血镁亚型的确立提供了病理生理基础[9-10]。尿钙降低可能原因是，管腔侧Na+重吸收减少，则基底膜侧Na+/Ca2+交换增加，因而管腔侧Ca2+重吸收增加，尿钙减少。

Gitelman综合征的临床表现，主要为低血钾及低血镁所导致的骨骼肌、心血管、胃肠道、肾脏、神经系统的表现。Gitelman综合征基因突变情况，目前已发现近400种SLC12A3的基因突变，错义突变最常见，其中仅18%为纯合突变，45%以上为复合杂合突变，且大于7%的患者拥有3个或3个以上的突变位点，但突变位点的多少与临床表现无相关性[11]。国外不同地区的突变位点不同，欧洲人以IVS9+1G>T多见[12]，我国则以T60M及D486N突变多，推测Gitelman综合征人群的发生率为1/40 000～10/40 000，且亚洲人群患病率可能更高[13]。2018年北京协和医院肾内科完成140例患者的基因检测，其中105例发现基因突变而确诊为Gitelman综合征，共发现69种突变[14]。在国内文献报道的249个中国人家系的125种突变(476个受累等位基因)中，携带T60M和D486N的比例分别为14.1%和8.4%，是中国人群Gitelman综合征的高频突变，且国内报告病例数较多的单位是北京协和医院、上海瑞金医院、青岛医学院附属医院[14-16]。本研究中，3例患者SLC12A3基因突变位点均为Ser178Leu和Arg913Gln，不是高频突变。3姐妹均为4号外显子纯合突变、23号外显子杂合突变，其父亲4号外显子和23号外显子都是杂合突变，但母亲是正常的。可能突变的4号外显子等位基因是患者自身突变导致了纯合致病，但也有可能是患者母亲会存在一个片段缺失情况，刚好遗传给了患者。患者从父亲那里接受了杂合突变，又从母亲那里接受了片段缺失，因此，直接测序测到纯合突变，但需要进一步性定量聚合酶链反应检测大片段来验证。

Gitelman综合征的治疗目标主要是改善患者症状，提高患者生活质量，同时避免严重并发症。Gitelman综合征的治疗原则主要是不限制钠盐的摄入，多进食富含钾离子的食物，同时给予补钾、补镁和针对其病理生理机制的利尿剂治疗，其中补钾及补镁为重要的治疗部分。KDIGO建议血钾及血镁的治疗目标分别为3.0 mmol/L和0.6 mmol/L[3]。本研究中，3例患者经过口服补钾、补镁、螺内酯治疗，肢体及抽搐症状较前明显好转。但是，停止用药后症状会再次加重，如患者2停用药物后出现突发心悸、四肢无力，心电图显示V1～V6导联T波，考虑为心肌缺血，经住院继续口服补钾、补镁、螺内酯及短期静脉补充钾镁，症状好转，血钾及血镁水平进一步提高。

综上所述，临床上遇到低血钾、高尿钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒且血压不高的患者时，应考虑Gitelman综合征可能，但其确诊依赖于基因检测，且尽量对其家系进行基因测序以明确诊断。