我国生物样本库的研究进展*

刘峙雅 综述，葛瑞钦，徐庆华 审校

(安徽省医学科学研究院，安徽 合肥 230061)

随着科学技术的进步，人类医学事业发展正在从基础医学研究向精准医学研究迈进，而高质量可溯源的生物样本作为病因学研究的关键资源尤为重要，于是生物样本库应运而生。目前，许多国家都已建立针对本国人群的生物样本库。不同国家的人群由于遗传基因、环境、生活习惯等不同，致病因素也不尽相同，因此我国有必要建立本土特有的生物样本库。目前，我国生物样本库建设仍处于起步阶段，与国际生物样本库的建设和发展存在一定差距，尚有诸多问题亟待解决。

1 生物样本库定义和类型

1.1定义 生物样本库，又称“生物银行”，国际经济合作与发展组织将其定义为标准化收集、处理、储存及应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织及器官等样本，以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统[1]。按照国际生物和环境样本库协会的定义，生物样本库是接收、贮存、处理及分发样本的实体，包含其地理位置及与其运营相关的所有活动[2]。

1.2类型 近年来，随着样本资源重要性的逐渐凸显，在国家政策和社会需求的双重刺激下，国内生物样本库呈现百花齐放。将这些生物样本库按研究目的不同可划分为专病型、队列型、政府公益型；按学科种类多少可分为单一学科型、多学科型；按建设基地数量可划分为区域型、多中心型；按规模大小可划分为国内中小型、国家型、国际型[3]。

2 国际生物样本库建设现状

2.1建设情况 国际生物样本库建设起步较早，美国从1987年开始建立专门的生物样本库，英国生物样本库(UK Biobank)于1999年建立，欧洲生物样本库从2001年开始创建，欧盟于2008年筹建了泛欧洲生物样本库与生物分子资源研究平台(BBMRI)。与此同时，奥地利、澳大利亚及韩国、日本、新加坡等国家也都陆续建立有本土生物样本库或生物样本资源平台[4]。此外，全球比较有代表性的生物样本库还有美国国家癌症研究所下属的生物样本库和生物样本研究处(NCI-BBRB)、卢森堡联合生物库(IBBL)、公共人口基因组计划(P3G)、国际生物和环境样本库协会(ISBER)、卡罗林斯卡医学院样本库(KI Biobank)及美国基因环境和健康样本库(RPGEH Biobank)[5]。

2.2建设经验 国际上既有著名的生物样本库，也存在正在建设中或建设失败的生物样本库。如UK Biobank从2006年开始跟踪50万名志愿者的健康和幸福状况，旨在提高一系列严重和危及生命的疾病预防、诊断和治疗，是目前世界上建成的规模最大的人类遗传队列生物样本库；婴儿生物银行(BBB)正在由伦敦大学和伦敦帝国理工学院两所高校积极建设运营中；新加坡生物银行(SBB)建设却以失败而告终等。在诸多成功和失败建设案例中，归纳总结相关建设经验，呈现如下。

2.2.1非营利性组织需要妥善解决长期资金供应问题 UK Biobank是一个非营利性慈善机构，初始资金约为6 200万英镑，其由Wellcome Trust医疗慈善机构、医学研究委员会、卫生部、苏格兰政府和西北地区发展署共同建立。同时还得到了威尔士政府、英国心脏基金会、英国癌症研究所和英国糖尿病协会的资助，并由国家卫生服务体系支持。该库向世界任何地方真诚的研究人员开放，包括由学术界和产业界资助的研究人员[6-7]。成立于2002年的SBB是由新加坡政府领导的科学、技术和研究机构共同建立的全国性非营利性生物银行，成立之初由生物医学研究委员会拨款资助。SBB本来打算为研究人员储存和提取生物样本实施一种成本回收模式，但最终由于未能自给自足，于是生物医学研究委员会决定停止资助，于2011年停止运营[8]。BBB是通过伦敦金融城市长呼吁筹集，由致力于改善妇女和婴儿健康的慈善机构资助，并得到了基金会的捐赠。筹集到的资金包括6名全职员工在5年内招募2 500名志愿者和准备样品采集的费用，以及样本存储过程中所需的设备[6]。

生物样本库大部分运行成本来自生物样本的收集、处理、分发和存储，以及支持生物医学研究的相关临床数据；另外，机器和设备的维修也消耗大量公共资金[8]。因此，组织或机构获取资助的方式应是多渠道、多方面的，如政府帮扶、慈善机构资助、社会募捐等。此外，生物样本库组织或机构的属性应当明确为非营利性质，确保长期资金供应的同时需实施科学严格的制度来保障其正常运行，期望自给自足模式对机构建立初期十分不利。

2.2.2各项可能影响项目进展的审查应提前做足准备 伦理审查方面，BBB获得伦理批准是一个直截了当的过程，其使用国家研究伦理服务平台，通过在线综合研究应用系统与研究伦理委员会通讯。只要数据符合审查原则的申请即批准通过，从而将研究团队从耗时的伦理申请过程中解放出来[6]。

治理框架方面，UK Biobank考虑到该项目的复杂性和与遗传研究相关的敏感性，通过一个开放的协商过程，以确保研究出符合伦理的治理框架。该框架由资助者发布，并在这一研究领域设立了新的标准[7]。行政审查方面，台湾生物样本银行在处于初期阶段(试点研究阶段)，还没有进入实验室阶段即开始对项目在政治和文化上的形成过程进行审查，并指出其可能产生的意外社会后果[9]。

2.2.3合理的时间规划、机构设置及人员分配 以成功的UK Biobank为例，其项目运作的总体时间框架是相当可观的。规划、进行初步咨询、制定伦理和治理框架、制订研究方案、为研究和试点研究颁发伦理批准证书。这些工作大约花费了3年时间，全面招募志愿者的计划时限长达5年。收集纵向数据的预估时间为20多年[7]。

以BBB为例，参考其机构设置及人员分配情况。BBB是由临床教授合作者支持，设立整套的人员配置且分工明确。BBB经理负责所有行政方面事务，包括在伦理应用、年度报告、网站管理、每年2次的通讯及整个团队的人员管理；3位招募人员在不同的医院网站工作，提供24 h服务，确保收集尽可能多的样本；2位样本管理人员负责样本条码技术、加工、质量控制、存储及数据库条目。BBB有自己的科研管理委员会，主任委员负责确保所有协议是遵守国家组织库的道德规范，同时裁决哪些项目可以获得更多的样本并用于后续研究[6]。

2.2.4高质量可共享的样本让生物样本库真正“活”起来 收集大量的生物样本和临床数据，可以详细研究许多疾病背后的机制。基于为国家和国际研究提供可靠数据的目的，BBB致力于提供高质量样本。这将促进合作性科学研究，以确保样本的最佳利用。通过收集高质量可共享的样本作为生物样本库的基础资源，可以将伦理审查、员工成本和项目的经济成本等负担降至最低[6]。

西班牙建立的艾滋病毒生物库严格遵守道德规范，对不同的艾滋病儿童样本进行处理、储存。儿科艾滋病毒生物样本库有429个小瓶，其中不同类型的样本来自243例垂直感染艾滋病毒的患儿。儿科艾滋病毒生物库不仅对从事艾滋病毒研究的基础和临床研究小组，而且对那些试图建立大型网络以研究特定临床问题的小组具有深远意义。此外，该生物库以研究具体临床问题为契机刺激外界合作[10]，用科学标准收集高质量样本并进行数据的保管，使生物样本库真实发挥作用，提高其影响力从而促进合作，吸纳更多资金投入用以维持长期运行。

2.2.5坚持以人为本的原则 任何医学研究的实施都应当尊重伦理，坚持以人为本的原则，生物样本库的运行也不例外。BBB在招募参与者时，将其幸福感和满意度放在首位，因为这是任何生物样本库长期存活和运营成功的基础[6]。

伊朗乳腺癌生物银行规定，可以通过联合项目提供与其他研究人员及其相关机构共享样本的机会。出于尊重道德伦理，样本被匿名共享，且任何出于商业用途使用库中样本的行为都是被禁止的。这些样本仅用于特定的联合研究项目，并且仅供联合项目的合作机构使用。上述项目如有变动，均须通知生物银行。此外，发现任何可能对个人产生诊断、预后或治疗影响的情况均应向银行报告[11]。

3 国内生物样本库建设现状

3.1国内生物样本库相关文献分析 通过检索中国知网数据库2004-2019年生物样本库相关文献，共获得380篇文献。排除会议摘要、短篇通讯、重复或无关生物样本库主题的文献，最终筛选出有价值文献254篇。通过对文献归纳综述，统计分析文献发表时间、作者单位、研究主题等，从侧面反映我国生物样本库建设发展历程、发展区域和发展侧重点。

3.1.1文献发表时间 2004年之前检索到的符合要求文献共2篇，但发表年份较久远。因2020年相关文献数量尚在持续变化中，不计入本次统计分析。对2004-2019年度发表的生物样本库文献数量进行统计形成趋势图，国内近16年来的生物样本库相关文献发表数量整体呈上升趋势，侧面反映出我国生物样本库建设逐渐受到关注(图1)。

图1 2004-2019年我国生物样本库相关文献发表数量

2004-2010年发表文献数共计7篇(2.8%)，其中有6年发文量小于或等于1篇。此阶段，国内存在医疗机构在临床工作中收集样本的情况，但样本数量难成规模，而极少数大型生物样本库建设也只是处于筹划阶段。“十二五”期间(2011-2015年)发表文献数共计108篇(42.5%)，受国家政策号召和国际潮流的推动，部分医疗机构开始建立起自成体系的生物样本库；“十三五”期间(2016-2019年，未计入2020年)发表文献数共计139篇(54.7%)。随着国内生物样本库数量的增多，建设过程中遇到的诸多问题也随之而来，生物样本库开始从点到面地被挖掘、探索。

3.1.2作者单位 对发表文献数量前5名的作者及其工作单位进行统计(表1)可知，共有10位作者，8家单位，其中30%(3/10)的作者来自同一工作单位，作者分布较为集中；63%(5/8)的单位位于北京、上海等一线城市，研究机构分布呈现区域性。

表1 发表文献数量前5名的作者及其工作单位

3.1.3研究主题 按研究内容的主题不同对文献进行分类，主要集中在6个方面，部分文献同时涉及2个主题，见图2。目前，国内生物样本库体系的基础建设与发展备受关注，其次是管理、伦理与法律、技术支撑、信息及人才建设方面。这与国内生物样本库发展轨迹相契合。近年来，国内生物样本库数量持续增加，在建设与发展过程中总结诸多经验，正在面临如何完善管理体系、同步相关审查、保障可持续发展等问题。

图2 我国生物样本库建设与发展相关领域分布情况

3.2政策背景 随着“十二五”国家科技计划的推进，《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十二个五年规划的建议》《“十二五”生物技术发展规划》等规范性文件相继出台。《医学科技发展“十二五”规划》第八条明确将“系统建设临床样本资源库”列为“支撑医学发展”的重要工作之一[12]。我国生物样本库建设进入蓬勃发展阶段。《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》进一步要求，推动临床样本资源库的标准化和规范化建设。生物样本库受关注度持续提高。

3.3标准化建设进展 2009年11月，中国医药生物技术协会组织生物样本库分会成立。2013年中国医药生物技术协会修订了《全国组织生物样本库质量达标检查管理指导原则》[13]。2015年6月，中国国家标准化管理委员会批准成立全国生物样本标准化技术委员会，主要负责样本的收集、处理、保存、出入库等技术方法和国家标准的制定和修订。2016年度，全国生物样本标准化技术委员会共申报提交20项国家标准。2016年9月30日，国家卫生健康委员会发布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》。2016年12月28日，GB/T37864-2019《生物样本库质量和能力通用要求》国家标准立项。2019年9月26日该标准(等同采用ISO 20387)作为生物样本库领域首个国标正式发布。2018年8月，ISO 20387《生物样本库通用要求》国际标准发布。2018年10月，中国合格评定国家认可委员会倡议和引领的生物样本库认可制度在国际实验室认可合作组织第22届年会上被国际认可组织确定为一项新认可制度。

3.4建设现状与存在问题

3.4.1样本资源利用情况 充裕的样本资源是建设生物样本库的基础[14]。我国人口众多且地域面积辽阔，具有生物样本种类繁多的自身优势，包括地方性疾病、寄生虫、细菌病毒引发的疾病样本及动植物标本等，这种区域特异性有利于我国生物样本库的发展。此外，《2017中国肿瘤登记年报》数据显示，我国新发癌症病例429万例[15]，已成为世界范围内恶性肿瘤疾病负担较大的国家之一。尽管我国生物样本及肿瘤资源异常丰富，但是由于缺乏系统地收集管理，许多医疗机构在临床工作中产生的大量珍贵肿瘤样本被白白浪费[16]。对国内主要生物样本库调查，结果显示，我国生物样本库的样本实际利用率较低，且普遍低于其目标利用率[17]。

3.4.2已建成生物样本库种类 通过对筛选出的文献研究内容分析，我国生物样本库种类繁多，例如广东口岸结核分枝杆菌生物样本库[18]、上海市妇产科专科生物样本库[19]、江苏省疟疾生物样本库[20]等。此外，我国已建成首个读、写、存一体化的综合性生物遗传资源基因库——深圳国家基因库。该库经过5年建设时间，于2016年建成并投入运营，成为我国首个获批筹建的国家级综合性基因库，也是全球第4个建成的国家级基因库[21]。

目前，国内生物样本库多为专病型，涉及的疾病包括肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病、血液病、免疫系统疾病和遗传性疾病等[22]。在筛选出的254篇文献中，有61篇(24%)是基于实际生物样本库案例的文献，其中基于肿瘤样本库多达14篇。

3.4.3标准化建设 国内中小型样本库主要服务于研究项目或机构本身，一般不与外界共享，是目前国内生物样本库最为普遍的情况。我国生物样本库标准化建设相对滞后，制定国家标准，深入推进标准化进程，提高标准化国际水平，建立中国生物样本库标准品牌已是大势所趋。

目前，我国生物样本库一般都有自己的标准操作流程，但是大多仅供样本库内部使用[13]。由于缺乏统一的标准，这些样本库的建设和管理良莠不齐，导致异质性较高的多源生物样本资源难以整合，阻碍了生物样本库之间的资源共享应用[23]。与西方国家相比，我国生物样本库建设现阶段的相关标准及伦理规范尚未健全，需从国家层面上完善相应的法律法规体系[3]。

3.4.4信息化建设 信息统一是资源共享的前提[24]，而合作与共享应用始终是硬道理。随着生物样本库的数量不断增多、规模逐渐壮大，生物样本信息化管理面临的挑战正在从简单的材料收集转变为有质量控制的、临床信息可追溯的样本资源信息平台规模化、规范化建设[25]。我国拥有巨大基数的生物样本资源，资源整合是初衷，虽然整合有难处却也伴随着机遇和发展的空间。

生物样本库的多功能交互，要求必须具备强大的信息管理系统，能够准确记录和追踪样本的来源、采集、运输、处理、贮存和发放等一系列流程[26]。在目前实践中，有必要将信息化手段融入全过程的信息化管理体系建设，从而达到全面建设多中心生物样本库的宗旨与目标[27]。

3.4.5共享应用 近几年，国内生物样本库在标准化、集约化、转化医学等方面的发展成效显著，促进了生物样本资源在生物医学研究和医药产业链中的充分应用。但是，由于国内生物样本库经济学意识缺乏，自身造血能力普遍较弱，资源有偿服务体系及可持续发展机制仍需进一步完善[28]。保障生物样本库能够长期良性的可持续发展是保持行业活力的永动力，这是我国目前生物样本库建设中亟待解决的一个关键问题[12]。

4 建 议

4.1加强顶层设计，统一制度标准 要制定与国情相适应的管理机制和质量管理体系，必须在符合法规伦理的前提下，进行合理的顶层设计，并出台相配套的规范标准，确保所有系列工作流程有法可依、有章可循，这些工作同时涵盖到人员、信息、样本、文件、环境等方面的管理。

4.2建立健全人才培养体系，促进人才队伍建设 目前，我国样本库建设专业人才匮乏，这可能也是影响我国样本库建设及发展的一个因素[29]。发展是第一要务，人才是第一资源，未来我国生物样本库建设要更加注重生物样本科学研究和生物样本学科建设。建立科学化、规范化、系统化培训体系和基地，培养生物样本库专业人才队伍[30]。

4.3提高社会认知度 不同工种人群对生物样本库的了解，有利于其应用于更多领域和相关工作的开展。然而，我国的患者及民众普遍对自身权益缺乏认识，甚至相关领域的研究人员、领导者对样本库建设、研发和应用的权益及风险也认识不足[29]。如何让更多人尤其是参与者真正认识并认可该行业，也将是未来建设中需要考虑的问题。

4.4促进转化医学应用，探索可持续发展模式 通过样本共享和开放数据库的应用，提高样本利用率，并将研究数据反馈给生物样本库，从而不断丰富样本的各类数据，形成以资源养资源的良性循环，实现生物样本库从简单生产稳步转型成产业化。

建立和完善一套良好的自身造血机制，要求投入与产出缺一不可。成本投入应从两方面考虑，一是政府层面需要制定政策，给予财政扶持，同时强化监管；二是社会层面应鼓励相关机构积极加入，提高民众认知度，积极培养科技人才。生物样本资源的价值实现，主要体现在为临床应用和科学研究提供基础保障，促进临床研究从转化医学向精准医学迈进。稳定投入和产出的平衡状态是实现生物样本库可持续发展的根本。

5 小结与展望

近年来，国内生物样本库建设受关注度逐年提升，相关制度在不断完善，涌现出许多不同类型的生物样本库。尽管我国具有样本资源丰富的优势，但实际利用率低。由于缺乏统一标准，各类生物样本库的建设和管理良莠不齐，在信息化、规模化、管理操作规范化及转化应用方面仍然落后于世界发达国家。目前，我国生物样本库的建设迫切需要从国家层面进行顶层设计，充分整合和共享已有的资源，强化体制机制的创新，促进生物样本库产、学、研机制的发展。在未来长久的建设中仍然需要从人才、资金、技术方面提供支持，需要政府和各参与方引起重视，保障其可持续发展。