快速眼球运动睡眠期行为障碍与α-突触核蛋白病的关系研究进展

吴 昊 纪 勇

天津市环湖医院，天津 300350

快速眼球运动睡眠期行为障碍（rapid-eye movement sleep behavior disorder，RBD）是一种以快速眼动睡眠（rapid eye movement，REM）期间伴随梦境及肢体活动为特征的睡眠疾病，于1986年由SCHENCK等［1］首次报道。研究表明RBD在普通人群中的患病率为0.4%～0.5%［2］，其发病机制尚不明确，可能与调节REM 期睡眠失弛缓的脑干环路以及上游调控通路的损伤有关。RBD 作为一种症状单独出现，称为特发性RBD（idiopathic RBD，iRBD）；若由其他疾病、药物等原因引起，则称为继发性RBD（secondary RBD，sRBD）。目前研究认为RBD与神经变性病密切相关，尤其是α-突触核蛋白病，可在明显的运动症状、认知障碍或者自主神经功能障碍之前出现，对疾病的转化起到早期预警作用，有可能成为α-突触核蛋白病的生物学标志物［3-4］。

1 RBD的流行病学

RBD 的发病年龄多在50 岁以上，在普通人群中RBD 患病率为0.38%～0.5%［2］，并且随着年龄的增长而升高。在一项应用RBD筛查问卷的调查研究中，发现60 岁以上的人群中出现RBD比例为6%～9%［5］。另外一项老年社区研究［6］显示，13%的老年人出现了可能的RBD 症状。在50 岁以下的男性和女性中，RBD 的发病率大致相等，但在老年人中男性似乎比女性更常见［7］。在老年人群中，约60%为iRBD，另外40%老年人有潜在的神经系统疾病［8］。

既往关于RBD 流行病学的研究多应用RBD 筛查问卷方法，其敏感性和特异性80%～90%［9］。近年来，一些研究开始使用金标准——多导睡眠监测（polysomography，PSG）诊断RBD。一项日本研究［10］显示，老年人群中RBD患病率为1.23%；另外一项韩国研究［11］显示，年龄和性别调整的RBD 总体患病率为2.01%；欧洲RBD 相关的流调研究［8，12］显示，RBD 患病率为0.74%～1.06%，没有性别差异。因此，在老年社区人群中RBD并不罕见，应予以重视。

2 RBD的临床特征

RBD临床症状［13］主要包括REM睡眠期出现持续或者间歇性肌张力增高、鲜明或暴力的梦境及其与梦境相关的行为或情感反应。RBD 期间的梦境内容通常是暴力的、不愉快的或充满动作的，如被追逐、被攻击或保护伴侣不受攻击等反复出现的主题。典型的行为是简单的基本运动，包括呼喊、尖叫、肢体抽动、踢腿、奔跑、打斗等，严重者可因跌落出现硬脑膜下血肿、骨折等。部分患者可能出现演讲、朗诵、吃东西或者骑马等非暴力色彩梦境和行为。患者通常突然醒来，醒后能够连贯的叙述梦境过程。

RBD的诊断需具备两个特征［1］：PSG监测记录到REM 睡眠期骨骼肌失弛缓现象（REM-sleep without atonia，RWA）和有明确的梦境行为演绎（dream enactment behavior，DEB），同时具备这两个特征，排除其他病因，才能确诊RBD。若缺乏PSG 证据，仅依据典型的临床表现和RBD 筛查问卷资料，则诊断为很可能的RBD。

3 RBD与α-突触核蛋白病

3.1 RBD 与帕金森病（Parkinson’s disease，PD） RBD 与PD 的关系十分密切，可以发生在PD 各个阶段。一项iRBD 长期随访研究［14］中发现，38%的iRBD患者在随访4 a后发展为PD，从此RBD 作为α-突触核蛋白病前驱期预测标志物的概念被引入；在进一步长达16 a的随访研究［15］中发现，81%的患者发展为PD 或痴呆。RBD在PD患者中的患病率为42.3%［16］，男性多于女性［17］。RBD增加PD患者的认知功能障碍风险［18］。NOMURA 等［19］对82 例PD 患者进行10～32 个月的随访研究发现，32.1%的PD-RBD 患者发展为帕金森痴呆（PD with dementia，PDD），而PD-nRBD患者发生PDD比例为8.7%，且PD-RBD患者进展为PDD速度明显快于PD-nRBD患者。研究表明RBD与胆碱能神经元变性有关，在PD患者的RBD和随后增加的痴呆风险之间可能存在一种共同的胆碱能机制［20］。另外，研究表明伴RBD的PD患者通常病情较重，主要表现为强直型，抑郁焦虑、幻觉、便秘等非运动症状明显，疾病进展较不伴有RBD 的PD 患者更快速，因此，RBD 可能预示着PD 患者多巴胺能变性的加速，成为PD预后不良的标志［21-24］。

3.2 RBD 与路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB） DLB 是第2 位的神经变性痴呆，其核心临床特征是波动性认知障碍、反复视幻觉、RBD 和帕金森综合征症状［25］。RBD 作为其的核心特征之一，可以先于DLB或者疾病进展过程中出现，约76%的DLB 患者伴有RBD，高于在PD 中的患病率［26］。目前尚未发现DLB 特异性RBD 特征，能将其与其他α-突触核蛋白病区分开［27］。伴RBD 的DLB患者的认知障碍、精神症状更严重［28］。DLB的患者通常在认知功能障碍之前出现RBD 症状，因此RBD 对于追踪痴呆的潜在进展至关重要［29］。伴有RBD的DLB患者也表现出脑代谢差异，在额叶背外侧、内侧、左侧楔前叶、岛盖、双侧顶叶上小叶、杏仁核等部位出现严重的代谢降低［30］。

3.3 RBD 与多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA） MSA 是一种中老年起病、散发性、进行性神经系统变性病，其特征性病理是少突胶质细胞胞浆内出现以α-突触核蛋白为主要成分的包涵体，目前无确切已知病因，根据主要临床症状可分为以帕金森病为主的MSA-P 型和以小脑症状为主的MSA-C 型［31］。RBD的临床症状比MSA的发病早5 a以上，被认为是MSA的“预警征”［32］。在根据临床表现和问卷调查诊断RBD 研究中，发现MSA 患者RBD的发生率仅47.5%～69.0%，而采用PSG诊断RBD 的研究，则发现MSA 患者RBD 发生率可高达90%～100%［33-34］。MSA 与PD 相比，其RBD 症状在睡眠中表现出更大比例的运动症状，PSG 记录的RSWA 增加，周期性肢体运动指数更高，总睡眠时间更少［34-36］。目前研究尚未发现MSA-C型与MSA-P型的RBD临床症状或睡眠特征的差异［37］。然而随着MSA病程的进展，与RBD 发病有关的脑干神经元结构的进行性恶化，RBD症状可能被掩盖。

3.4 RBD 与单纯自主神经功能衰竭（pure autonomic failure，PAF） PAF是一种主要累及自主神经系统的神经变性病，特征性病理改变是自主神经节和神经元内大量α-突触核蛋白沉积，典型表现为直立性低血压，可伴少汗、便秘、排尿障碍及RBD等症状［38-39］。随着病情的发展，部分PAF患者出现运动或认知下降，最终被诊断为其他α-突触核蛋白病［43］。研究表明50%～72%的PAF 患者伴有RBD 症状［40-41］。一项随访研究［42］纳入74例PAF患者，结果显示在4 a的随访中，25例（33.9%）发展为α-突触核蛋白病，包括DLB（n=13）、PD（n=6）以及MSA（n=6），可能的RBD与转化为其他α-突触核蛋白病风险（OR=7.1）密切相关。目前对于PAF 的认识尚不明确，是一种主要局限于自主神经元的特异性突触核蛋白病，还是神经变性病出现运动或认知症状前的早期阶段，有待进一步的研究。

4 总结与展望

RBD发病机制尚不清楚，可在α-突触核蛋白病症状发作前数年至数十年出现，并预测神经变性病和认知功能障碍。目前，仍很难单凭RBD 表现预测其向何种神经变性病转化。因此，临床工作中应重视对RBD 患者的随访工作，关注其运动症状、认知功能以及其他非运动症状的变化特点，有助于早期识别α-突触核蛋白病。此外，需深入研究RBD的发病机制，开展大样本的RBD 随访研究，进一步发现疾病演变过程的规律，有望研发新的药物以延缓甚至阻断RBD向神经变性病的转化。