基于治未病论治桥本病亚临床期的理论与实践

李祎楠，张 兰，董佳妮，李叙颖，王 琳，许 可，董天娇

（1.辽宁中医药大学，沈阳 110023；2.辽宁中医药大学附属医院内分泌科，沈阳 110000；3.贵州中医药大学第二附属医院内分泌科，贵阳 550000）

慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis,CLT）又称桥本病（Hashimoto thyroiditis，HT）。作为一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，其发病率占甲状腺疾病的20%～25%。本病多发于中青年女性，男女患病率比约为1:10[1-2]。虽然HT 的发病率很高，但其起病时的隐匿症状及尚不明确的发病因素很容易被大众所忽视，很多患者出现了一过性甲亢甚至甲减时才开始接受药物治疗，错失了最佳的治疗时机。甲减期的患者主要采取甲状腺激素替代治疗，这种方法不能从根源上解决问题，甚至给患者带来较大的心理压力和经济负担。基于治未病理论，围绕既病防变的治疗理念，中医针对HT 亚临床期进行药物干预具有独特的治疗优势。我们根据患者亚临床期的症状及病情转归将该病早期的病机总结为肝郁脾虚或兼肾虚，并分别从理论和实验两方面进行了研究。

1 关于桥本甲状腺的中医认识

1.1 据症而定，病名溯源 桥本病是诱发原发性甲状腺功能减退的常见原因。其病名古无记载，据桥本病亚临床期甲状腺滤细胞和腺体被破坏导致患者出现甲状腺弥漫性肿大的临床特征，可将本病归属“瘿病”范畴。“瘿”的病名最早见于战国时期的《庄子·德充符》。清·沈金鳌在《杂病源流犀烛·瘿瘤》进一步阐述指出：“瘿瘤者，气血凝滞，年数深远，渐长渐大之症。何谓瘿，其皮宽，有似樱桃，故名癭，亦名瘿气，又名影袋。”现代医家根据桥本病患者早期多以颈部不适感、局部压迫感或甲状腺区隐痛前来就诊，常伴有周身乏力、情绪不宁或兼有腰膝酸软等症状，故也将本病归属“虚劳”范畴。

1.2 病因病机，经典论述 关于该病的病因病机古代医籍有如下阐述。《医宗金鉴·外科瘿瘤篇》曰：“瘿瘤二证……多外因六邪，荣卫气血凝郁。”《诸病源候·瘿候》曰：“诸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病。”《杂病源流犀烛·颈项病源流》曰：“西北方依山聚涧之民，……往往生结囊如瘿。”《诸病源候论·瘿候》又曰：“瘿者由忧恚气结所生，动气增患。”明·陈实功《外科正宗·瘿瘤瘦瘤论》云“人生瘿瘤之症……乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”古代前贤对瘿病的病因病机有广泛认识，论证了瘿病发病是由外感六淫之邪、地理因素、饮食失宜、情志失调等因素导致气机郁滞，津液不得正常输布，凝聚成痰，气滞痰凝，久之引起血脉瘀阻而成。

1.3 肝、脾、肾与桥本甲状腺炎 肝脏作为人体内脏最大的器官，中医认为肝脏参与机体的情绪免疫调节，故甲状腺功能的紊乱与肝密切相关。如肝失疏泄、气机失调、心理应激可导致机体免疫功能紊乱累及下丘脑-垂体-甲状腺轴系统，进一步引起机体气血津液代谢失调[3]。中医认为脾为后天之本，气血生化之源，参与体内物质代谢。脾气虚不能充养肺气则实表护卫的防御机能下降，临床脾虚患者常伴有免疫功能的降低，体内物质代谢紊乱及甲状腺功能的失调。肾主一身之阴阳，中医学认为“肾”为“先天之本，后天之根”。肾的生理功能以肾精为基础，表现为肾气，肾气也是人体御邪抗病的正气的根源。肾主骨生髓，而骨髓又是免疫细胞的主要来源，因此肾脏与免疫功能有着密切的关系。另有临床研究显示，通过对不同甲状腺功能的AITD 病人进行中医辨证分型，初步指出肾上腺皮质功能变化和甲状腺自身免疫抗体与肾虚证具有相关性。中医多将自身免疫抗体增高或伴有甲减的患者辨证为肾阳虚证[4]。由此可见，人体的免疫功能离不开肝脾肾的调节与平衡。张兰结合古代医家对瘿病病因病机的认识以及患者临床的常见症状将桥本病亚临床期的病机总结为肝郁脾虚或兼肾虚，并研制了疏肝健脾兼补肾的中药复方，临床防治桥本病亚临床期取得确切疗效 。

2 疏肝健脾补肾方的立法原则及方药组成

张兰科研团队通过化裁古方逍遥散总结得出具有疏肝健脾、补肾软坚功效的中药复方软坚消瘿汤，并经前期临床研究和动物实验证实该中药复方对桥本病疗效确切。

2.1 立法依据及方药组成 基于桥本病亚临床期发病机制，治疗当以疏肝健脾兼补肾，调节阴阳、扶正补虚，使机体阴平阳秘，气血营卫调和，脏腑经络协调。桥本病亚临床期以肝郁脾虚为病机关键，肝郁气滞日久，横逆犯脾，气血津液运行不利，痰瘀滋生，并贯穿桥本病病程始末。常用药物包括疏肝柔肝解郁之柴胡、香橼、佛手、白芍等药加理气健脾之陈皮、白术等以疏肝健脾。除脉络气机不畅，机体运行不利外，久病必瘀，当以当归活血行气以祛瘀血。肾为先天之本，五脏阴阳之根，久病及肾，肾气虚衰，患者多数存在神疲乏力、腰酸耳鸣等症状，应用补肾类中药固本培元无可厚非。

本团队治疗桥本病亚临床期的中药复方主要由柴胡、香橼、佛手、白术、白芍、当归、陈皮、熟地黄等药物组成，具有疏肝健脾补肾、软坚消瘿之功效。方中柴胡升阳、疏肝解郁，为顺肝之要药，行肝胆之经，为少阳、厥阴之引经药。柴胡的主要成分柴胡皂甙具有抗炎、抗免疫作用，包括致炎因子的释放，提高细胞和体液免疫功能，抑制T 淋巴细胞受体的生成。香橼与佛手相配以助柴胡疏肝解郁之功。现代药理研究发现香橼富含橙皮苷、维生素C 等挥发油，具有抗炎和促进免疫功能的作用；佛手多糖可促进巨噬细胞的吞噬功能，对多环节免疫功能有明显促进作用，尤其对抗环磷酰胺所致的免疫功能低下，在临床上可明显改善患者的免疫功能。白芍养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳，以白芍之酸敛，制柴胡之辛散。现代药理研究表明，白芍总苷可促进白三烯B4生成起到调节免疫和抗炎的作用。当归补血活血行气，可以收敛柴胡之疏泄太过，补肝体以助肝用。现代药理学研究发现，当归中性油总酸通过增强巨噬细胞的吞噬功能和提高淋巴细胞转化率以促进细胞免疫[5]。肾为先天之本，禀受于父母，肾精及肾气的盛衰直接影响机体的发育或衰退情况，决定着人体先天禀赋的强弱，即机体与生俱来的免疫功能。组方中熟地黄为补血生精、滋阴补肾之要药，有研究[6]表明熟地黄等补肾药通过下丘脑-垂体-靶腺轴调节机体免疫力，促进神经细胞的增殖修复，并具有抗氧化、抗纤维化等作用[7]。佐白术补益后天以达到补肾健脾、先后天同补以充养肾气，增强机体免疫力。

2.2 中药复方疗效机制研究 本团队前期动物实验结果显示软坚消瘿汤具有显著减轻甲状腺组织淋巴细胞浸润进而减轻甲状腺组织病理损伤的作用，同时有效降低甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平和血清炎症因子（白介素1、白介素4、白介素6 及TNF-α）的表达[8-9]；具有促进Bcl-2 表达，下调凋亡蛋白Fas、Fas-L 表达的作用[6,10-11]。为进一步深入探讨疏肝健脾兼补肾中药复方抗炎和抗凋亡的疗效机制，我们基于大鼠桥本病肝郁脾虚病症结合模型，提出肝郁脾虚是导致甲状腺组织淋巴细胞浸润及细胞凋亡的重要病理基础的假说，并从与Treg/Th 17 平衡失调引起炎症反应及影响凋亡的TLRs/MyD 88/NF-κB 信号通路中关键蛋白Foxp3、RORγt 的表达，探讨疏肝健脾兼补肾中药复方的抗炎及抗凋亡机制[12-13]。

3 疏肝健脾兼补肾法治疗桥本病疗效分析

尽管桥本病肝郁脾虚兼肾虚病症的原始病因及临床表现各异，症状也多虚实夹杂，但阴阳和正邪是其病理改变的两个重要环节。本课题组疏肝健脾兼补肾中药复方的组方原则与桥本病的病机特点及病理改变相吻合，故调和阴阳、祛邪扶正应当成为桥本病肝郁脾虚兼肾虚的基本治疗原则。

3.1 调和阴阳，执简驭繁，保持免疫平衡 现代医学平衡理论认为人体或动物体内存在许多对偶关系，这正与阴阳理论有相似之处。本课题组前期研究发现，在肝郁脾虚兼肾虚桥本病模型大鼠中，大鼠甲状腺组织中调节Th 17 的特异性转录因子RORrt 表达水平明显升高，作为Treg 标记物的Foxp 3 蛋白表达明显降低。伴随着Treg/Th 17 的失衡，T 细胞的分化逐渐失衡，诱发桥本病的发生。Treg和Th 17之间存在着相互依存、相互制约和相互转化的对立统一关系[14-15]。只有各层次的对偶处于相对的动态平衡才能维持机体的健康状态。若Treg/Th 17 失衡，机体便会发生病理变化引起疾病，甚至危及生命。这种对偶平衡理论与祖国医学的阴阳学说从不同角度阐述人体生命活动的本质，都强调了机体各层次间相互依存、相互制约，进而达到阴平阳秘的论点相一致。Treg 细胞能够抑制炎症因子的产生，故可以归属于中医“阴”的范畴；Th 17 细胞能够促进炎症因子的产生，故归属于中医“阳”的范畴。

本团队前期实验研究证明疏肝健脾兼补肾的软坚消瘿汤可降低Th 17，升高Treg，起到调节Treg/Th 17平衡作用，这与中医“调和阴阳，以平为期”的理论相吻合，使机体阴平阳秘，气血调畅，脏腑经络功能协调，营卫之气亦各行其道，免疫功能随之调和。

3.2 扶正祛邪，有的放矢，调节免疫功能紊乱 邪毒是一种引发和加重桥本病的重要因素。外感六淫之邪、地理因素、饮食失宜、情志失调等因素导致气机郁滞，津液不得正常输布，凝聚成痰，气滞痰凝，久之引起血脉瘀阻而发为瘿病。现代医学研究[16]发现，桥本病引起机体炎症细胞浸润，炎症介质和细胞因子、补体活化、代谢产物的潴留以及失治误治之药毒均属于邪毒范畴，亦是诱发和加重桥本病至关重要的病理因素。在由甲状腺中的固有细胞或炎症免疫细胞释放的Toll样受体作用下，先激活MyD 88 依赖性通路，再激活下游NF-kB 后将信息从胞浆传至细胞核内，与相应顺式作用元件相结合，调控炎症因子的转录，并促进细胞凋亡参与桥本甲状腺炎的发病[17-18]。故外来之“毒”乃桥本病形成的始动因素。

桥本病发病是由导致机体引起炎症、免疫反应的一些自身抗体、细胞因子、促凋亡因子等“邪毒”乘虚而入所致。“邪之所凑，其气必虚”，因此桥本病亚临床期患者临床常出现周身乏力、腰膝酸软等不适症状，可见正气亏虚是桥本病的发病基础和关键。现代研究[19-20]发现，脾虚肾虚时可发生程序性细胞死亡，即细胞凋亡，故健脾补肾可以起到扶助正气的作用。课题组前期实验证实软坚消瘿汤干预后肝郁脾虚型桥本病大鼠甲状腺组织中细胞凋亡数明显减少，同时伴有TLR 2、TLR 4、MyD 88、NF-κB p 65 等相关凋亡蛋白的表达显著下调。因此软坚消瘿汤可通过抑制TLRs/ MyD 88/NF-κB 信号通路来减少肝郁脾虚型桥本病大鼠甲状腺细胞凋亡，并减轻甲状腺组织滤泡细胞的破坏，其疗效机制与中医祛邪扶正之思想不谋而合。

综上所述，在长期的临床实践中，根据桥本病的病因病机，予患者疏肝解郁兼补肾之法取得了良好的临床疗效，阻断并减少了甲状腺功能异常发生的概率，并于后期在动物实验中验证了疏肝解郁兼补肾法治疗桥本甲状腺炎的疗效机制。软坚消瘿汤对桥本甲状腺炎亚临床期的早期干预不仅缓解了患者的许多亚健康症状，还从分子生物学角度验证了其发病机制，规范了桥本病亚临床期的治疗方法。