中医药多靶点干预慢性心力衰竭*

赵雪，戴国华

1.山东中医药大学，山东 济南250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南250014

慢性心力衰竭（以下简称心衰）是一种进行性发展的、严重影响患者生活质量的疾病，多发于中老年人，临床表现以呼吸困难、乏力、体液潴留为主，可归属于中医“心水”“喘证”“水肿”等范畴。中医药干预心衰的临床疗效已得到认可。近年来，学术界对于中医药干预心衰的作用机制研究较多，综述如下。

1中医药干预心衰的作用机制

1.1 抑制交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）兴奋SNS与心衰的病情恶化紧密相关。心衰时，心排血量下降，压力感受器反射性激活SNS［1］。心衰早期，SNS兴奋能产生正性肌力作用，增加心排血量，有利于心脏代偿，但SNS持续兴奋会引发心律失常，增加心肌耗氧量，同时心脏交感神经末梢释放大量的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），神经系统无法充分摄取，导致心脏组织及血液循环中NE含量增加，进而诱发心肌细胞肥厚、凋亡和心脏重构［2］。

陈琳等［3］在常规西药治疗基础上，加用益气振心汤治疗阳虚气弱、瘀结水停型心衰，12周后，发现治疗组血管紧张素II（angiotensinII，AngII）、醛固酮（aldosterone，ALD）、NE水平明显下降，疗效优于西药对照组，提示中药对抑制心衰患者SNS兴奋发挥了重要的协同作用。基础试验研究证实，芪苈强心胶囊经侧脑室微量泵入可降低心衰大鼠的交感神经活性，其机制可能是抑制下丘脑室旁核瞬时外向钾通道蛋白Kv4.2、Kv4.3表达，降低下丘脑室旁核肾素－血管紧张素－醛固酮系统（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）激活，进而抑制交感神经兴奋［4］。汤琪［5］通过临床试验证实，温阳方可以降低心阳虚证心衰患者SNS活性，减少NE和白细胞介素－18（interleukin－18，IL－18）的释放，减少心肌凋亡和重塑，改善心衰患者症状，并提高左室射血分数，降低再住院率。以上研究均使用补阳药物治疗。补阳药主入肾经，肾阳充沛，得以温煦心阳，可减轻心衰症状，有效减少心脏代偿活动，防止心衰失代偿，从而间接或直接地抑制SNS兴奋。

1.2 抑制RAAS激活心衰发展过程中，RAAS的激活一般较SNS晚。短时间内，RAAS激活可以保持血流动力学的稳定，但持续激活会加速心衰恶化［1］。肾素可以将血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ再转化为AngⅡ，导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化和心脏重构［6］。AngⅡ可作用于SNS，正反馈促进NE的分泌，同时增加ALD、儿茶酚胺的释放，而高醛固酮血症又会提高SNS兴奋性［1］。

皇甫海全等［7］通过动物实验证实，养心汤可以降低心衰大鼠血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）、AngⅡ、ALD水平，抑制RAAS激活，延缓心室重构，且实验设置卡托普利组进行对比，结果发现，养心汤组与卡托普利组治疗效果相比，差异无统计学意义。吴洁等［8］利用红景天有效成分红景天苷对心衰大鼠进行实验观察，发现红景天苷能降低心衰大鼠PRA、AngⅡ、ALD水平，证实其对RAAS具有抑制作用，且改善效果与剂量相关。陆玉薇［9］临床研究发现，三焦次第疗法（桂枝法、四逆法及填精固本法）通过调节RAAS能够明显改善心衰患者的临床症状、生化指标、左室射血分数，效果优于单纯西医治疗，且无明显不良反应。上述研究肯定了中药抑制RAAS激活这一靶点的疗效，且疗效与剂量相关，而三焦次第疗法则不拘泥于传统的脏腑定位理论，更能体现中医“整体观念”的重要性。中药与现代药理结合，以多元化的研究视角为进一步认识抑制RAAS激活这一靶点提供更广阔的思路。

1.3 缓解氧化应激活性氧类（reactive oxygen species，ROS）由机体正常代谢产生，是机体的氧化剂。正常生理状态下，ROS主要参与调控转录因子和凋亡基因的表达，以及机体的抗菌、消炎过程［10］。心衰时，产生大量ROS，超过机体自身的清除能力，过量的ROS造成线粒体DNA受损，功能下降，并进一步增加ROS生成、细胞损伤［11］，进入恶性循环，这一现象称为氧化应激。氧化应激可以引起心肌细胞凋亡，减少细胞数目，促进胶原合成，致使心肌纤维化，进一步加重心衰［12］。

袁炜婷等［13］在临床试验中发现，养心氏可以使心衰患者体内的琥珀酸脱氢酶（succinic dehydrogenase，SDH）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽－过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）等的活性增强，丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平下降，提示养心氏可以降低氧化应激损伤，且其抗氧化能力与曲美他嗪相当。苏延峰等［14］自拟壮心汤对心衰患者进行治疗，结果显示，中药组SOD升高、MDA显著下降，证实壮心汤可以抑制氧化应激，认为可能与方中黄芪、丹参、川芎、陈皮、桂枝升高SOD水平、减少过氧化脂质含量、清除自由基有关，且此为多种药物配伍协同作用的结果。栾博等［15］经基础研究证实，葛根素能上调抗氧化应激通路转录因子E2相关因子－血红素氧化酶－1／醌氧化还原酶－1各因子的表达，激活转录因子E2相关因子通路，调节下游基因，从基因水平发挥抗氧化应激的作用。研究证实了中药可多途径缓解氧化应激这一靶点时的疗效，中药多途径的作用方式也相应产生了更多的作用靶点，在对抗氧化应激这一复杂的生理病理反应时独具优势。

1.4 减少炎性细胞因子分泌心衰发展过程中会产生炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、白细胞介素等［1］。当前认为，此类细胞因子并非来自机体的免疫系统，而是由受损的心肌细胞产生，最初用来修复心肌，大量累积后产生毒性，损伤心肌细胞及细胞间质，加速心脏重构［16］。炎性细胞因子种类繁多，且作用机制不尽相同，目前研究较多的为TNF－α。

周爱民等［17］以TNF－α、IL－6、超敏C反应蛋白（hypersensitive c－reactive protein，hs－CRP）作为临床观察指标，在基础治疗上加用保元汤合血府逐瘀汤进行干预，发现此方能够明显降低患者血清中的炎性细胞因子水平，抑制局部炎性反应，疗效确切，考虑其机制还与保护内皮细胞、对抗细胞凋亡、抑制心脏重构等有关。王亚萍等［18］对心衰大鼠进行实验研究，发现二参汤能有效降低血清AngⅡ、核转录因子－κB水平，通过减少AngⅡ释放，阻断炎性反应通路，达到抑制炎性细胞因子分泌的目的。张钟蔚［19］观察三参汤对心衰大鼠的作用，经治疗，大鼠血清中TNF－α、IL－6、IL－10含量均下降，证明三参汤可以抑制炎性细胞因子释放，改善心肌细胞损伤，预防心肌细胞纤维化。此外，三参汤还能降低心衰大鼠血清脑钠肽水平，改善心功能，治疗后心衰大鼠肺部充血症状有所改善。目前，中药干预此靶点的研究多以分子水平展开，追求客观实验证据，忽略了中医“辨证论治”理论的应用。虽能够得出结论，但缺乏中医特色，同时影响实际疗效。如何在动物实验中运用“辨证论治”理论，是目前中医药基础研究有待解决的难题。

1.5 减少细胞凋亡细胞凋亡是由基因控制的不可逆的细胞程序性死亡。多项研究证明，心肌细胞凋亡可由心衰发生过程中多种因素所引起，并参与整个病程的进展。通常，心肌细胞数目减少由心肌细胞凋亡和心肌细胞死亡共同导致，其中心肌细胞凋亡是心肌细胞数量不断减少的主要原因，心肌细胞数目不断减少，剩余细胞功能减退引起心功能不断下降，心脏重构，加速心衰恶化［20］。

实验研究发现，心康冲剂可以下调心衰大鼠半胱天冬氨酸蛋白酶－3（cysteinyl aspartate specific proteinase－3，Caspase－3）、半胱天冬氨酸蛋白酶－9（cysteine containing aspartate－9，caspase－9）mRNA与蛋白表达，有效阻断细胞凋亡的内源性途径，结果显示，心康冲剂组心肌细胞凋亡程度明显轻于模型组［21］。于彦［22］研究益气泻肺汤治疗心衰大鼠的作用机制，发现益气泻肺汤能有效降低Caspase－8、Caspase－3、Bax蛋白表达，上调抗凋亡基因Bcl－2蛋白的表达，抑制心肌细胞凋亡。此外，益气泻肺汤能减少心肌细胞损伤，降低心室壁肌张力，有效预防心脏重构，改善心肌舒缩功能。李丹等［23］经研究证实，艾条温和灸双侧“肺俞”“心俞”穴可以降低促凋亡的Bax、Fas、FasL蛋白表达，上调抗凋亡的Bcl－2蛋白表达，并发现艾灸联合卡托普利相较于单独应用以上两种治疗方法效果更显著，肯定了艾灸在减少细胞凋亡方面的疗效及协同作用。中医药减少细胞凋亡体现了“心”与“肺”的密切关系，“肺主气，心主血脉”“气为血之帅”，肯定了脏腑关系的重要性，但相关文献缺少中医理论的阐述。

1.6 控制心脏重构心脏重构是心衰病程发展的病理生理基础，在SNS、RAAS激活、氧化应激反应、炎性细胞因子、细胞凋亡等共同作用下，出现心腔增大、变形、心室壁肥厚等临床表现，心脏重塑又使得上述机制进一步发展，造成恶性循环［1］。心脏重构的严重程度还受患者自身继发和并发疾病的影响，导致心衰加重。心脏失代偿、心脏重构的严重程度基本代表了心衰的预后程度。

基础研究证实，益气强心煎剂能有效抑制心肌纤维化，延缓心脏重构进展，其机制可能与调节血清AngⅡ浓度、下调collagenⅠ与periostin蛋白表达有关，且洛丁新组和益气强心煎剂高剂量组作用明显强于益气强心煎剂低剂量组［24］。王莹威等［25］开展疏凿饮子加减方对心衰患者心脏重构相关因素影响的临床观察，在西医常规治疗基础上，使用疏凿饮子加减方对心衰患者进行治疗，结果发现治疗组AngⅡ、ALD、BNP水平较对照组更低，提示疏凿饮子加减方药对改善心功能、抑制心脏重构有协同作用。郭洪琳等［26］将用不同方法洗脱得到的鹿红方提取液用正交实验方法分组，分别观察对心衰大鼠的治疗作用，证实最佳配伍组可以部分逆转心肌结构重建，改善心肌能量重建，进而延缓心衰进一步发展。心脏重构是心衰最严重的终末病变机制，中药在作用这一靶点时，既可以预防其发生、进展，又可以部分逆转，值得深入研究及进一步验证，目前的文献缺乏严谨的实验验证及论述。

2 讨论

慢性心衰是当今全球发展最快的心血管疾病，是多种心血管疾病的终末阶段。美国心脏病学院基金会和美国心脏病协会将心衰定义为“由各种心脏结构或功能性损害导致心室充盈或射血能力受损而引起的一组复杂临床综合征”［27］。随着人口老龄化的加剧，我国心衰确诊患者持续增加，病死率居高不下［28］。心衰发病机制尚不明确，目前认为与交感神经兴奋、肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活、氧化应激、炎性细胞因子分泌、细胞凋亡等相关，多种机制相互作用，最终导致心脏重构。患者常表现为呼吸困难、乏力、体液潴留等症状，严重者出现下肢水肿、心脏超声改变等。

古代医家对心衰的病因病机、辨证施治有详细的记载，《素问·逆调论》曰：“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也”，指出“水气”积聚为心衰的致病原因，其症状多喘；《证治准绳·杂病》曰：“若心气不足，肾水凌之，逆上而停心者，必折其逆气，泻其水，补其阳”，提出治疗心衰关键在于泻其水饮，补其心阳，也就是后代医家注重的温阳利水之法。现代医家多认为，心衰的病机是由不同原因导致心气血阴阳亏虚，生成瘀血、水停、寒凝等病理产物，虚实夹杂，本虚标实［29］。

相比西医单一靶点治疗，中医药治疗心衰具有多层次、多靶点的特点，较好的临床疗效使得相关研究广泛开展。基础研究以现代药理阐明中医药作用机制，是目前流行的研究方法，为中医循证医学证据的研究打下基础；临床研究则在作用机制发掘的基础上侧重观察、评价中医药临床疗效及不良反应，设置对照观察组，更直观地体现中医药的疗效优势及不可或缺的协同作用。中医药多靶点干预心衰得益于中医整体观念、辨证论治理论，整体观念强调心衰致病与脾、肺、肾等多脏腑密切相关，治疗过程中应重视脏腑间的相互作用，全面处方用药［30］；辨证论治具体体现在“同病异治，异病同治”，辨别心衰不同阶段的不同证型，采用不同治法，如活血化瘀、温阳利水、益气养阴等，而同一种治疗方法又能作用于不同的层次和靶点，如温阳方既能降低SNS活性，又能抑制炎性因子分泌，减少细胞凋亡［5］。

目前，中医药干预心衰的机制研究还存在以下问题：临床研究较少，多以动物实验的形式展开，以现代药理阐明作用机制，观察指标多沿用现代医学，缺乏创新，中医辨证分型理论在动物实验中的运用始终得不到解决，导致中医药疗效大打折扣；缺少大样本、多中心的真实世界研究及国际认可的随机对照试验，以单中心、小样本临床研究为主，试验设计缺乏规范性，循证医学证据等级较低，不具备较强的国际说服力，不利于提升中医药国际影响力。

综上所述，中医药干预心衰具有多层次、多靶点的独特优势，在中医整体观念、辨证论治理论的指导下，通过影响心衰交感神经兴奋、肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活、氧化应激、炎性细胞因子分泌、细胞凋亡、心脏重构等不同的机制，表现出可靠的临床疗效。但目前缺少大样本、多中心的临床研究及随机对照试验，缺少高质量的循证医学证据，相信随着网络数据库和人工智能的不断发展，中医药干预心衰的机制研究也会得到更好的发展与创新。