安罗替尼抗血管生成联合放化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床效果

李真斌 陈 轩▲ 易悟强 汤晓梅 张 莉 易向军

1.江西省胸科医院肿瘤科，江西南昌 330010；2.江西省新建区中医院内科，江西南昌 330010

肺癌居我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%[1]。手术、放化疗、靶向治疗是目前临床控制晚期NSCLC 进展的主要手段，在手术、放疗及化疗联合等治疗模式下，肺癌的5年生存率仍不足15%[2]。大部分NSCLC 患者就诊时已处于癌症晚期，因此，放化疗仍是目前治疗NSCLC 的主要方法[3]。多西他赛是临床常用的标准二线化疗方案，但其总有效率不足10%，中位生存时间也仅有5～8 个月[4]。因此，如何提升NSCLC 二线治疗有效率，改善患者生存质量是目前临床关注的热点。有研究认为[5]，肿瘤血管形成是肿瘤生长、侵袭和转移的关键，阻断血管形成可阻断肿瘤赖以生存的营养和侵袭转移的通路，通过抑制肿瘤血管生成来遏制恶性肿瘤生长。安罗替尼为新型小分子血管内皮生长因子受体抑制剂，有较强的抗血管生成作用，其作用效果在胃癌、胰腺癌中已得到证实[6-7]。本研究旨在探讨安罗替尼抗血管生成联合放化疗治疗中晚期NSCLC 的有效性，以期延长患者生存期，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2020年5月江西省胸科医院收治的80 例晚期NSCLC 患者为研究对象，按照随机数字表法分为A 组、B 组、C 组和D 组，每组20 例。A组男12 例，女8 例；年龄38～70 岁，平均（52.35±3.45）岁；鳞癌4 例，腺癌16 例。B 组男13 例，女7 例；年龄36～70 岁，平均（52.14±4.78）岁；鳞癌5 例，腺癌15例。C组男12 例，女8 例；年龄36～69 岁，平均（51.89±3.87）岁；鳞癌4 例，腺癌16 例。D 组男12 例，女8 例；年龄37～68 岁，平均（51.86±4.04）岁；鳞癌3 例，腺癌17 例。四组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合《临床肿瘤内科手册》[8]中NSCLC 诊断标准，并经病理学及CT 检查确诊；②国际NTM 分期为ⅢB～Ⅵ期；③卡式功能状态评分（KPS）评分＞60 分，EGFR 野生型、ALK 重排阴性。排除标准：①预估生存时间＜6 个月；②伴有严重心、肺、肝脏功能障碍者； ③接受含多西他赛或贝伐单抗治疗；④高血压未控制及肝肾功能不全者；⑤严重的凝血功能障碍者；⑥对本研究药物不耐受者。患者及家属均对本研究知情并签署同意书。本研究经江西省胸科医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

A 组采用安罗替尼抗血管生成+放化疗治疗。化疗：d 1，多西他赛（Aventis Pharma S.A.；生产批号20160512、20170705；规格0.5 ml∶20 mg）60 mg/m2，静滴60 min；d 1～3，静滴顺铂（江苏豪森药业集团有限公司；生产批号20161008、20170809；规格20 mg）25 mg/m2；d 1、d 8，静滴吉西他滨（哈尔滨誉衡制药有限公司；生产批号20160910、20171007；规格0.2 g）1 g/m2；d 1～14，口服盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司；生产批号20161005、20170506，规格按C23H22FN3O3计10 mg）10 mg/次，1 次/d。治疗1 个周期后进行三维放疗，具体步骤如下。患者固定后进行CT 薄层增强扫描定位，连续扫描后将CT 图像传至调强治疗计划系统，勾画敏感区，根据系统敏感器官限量和靶区用药剂量处方等数据计算出最优治疗方案，放射剂量1.8 Gy/次/d，每周5 次，总剂量50～60 Gy。下一次化疗前复查血象及血液生化，确定无化疗禁忌后方可进行。

B 组采用安罗替尼抗血管生成+放疗方案，安罗替尼用药方式、用药量以及放疗方案同A 组。

C 组采用安罗替尼抗血管生成+化疗方案，安罗替尼用药方式、用药量以及化疗方案同A 组。

D 组采用单纯化疗方式治疗，化疗方案同A 组。

四组均以21 d 为1 个周期，治疗4 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

比较四组治疗缓解率、不良反应发生率。①治疗缓解率。治疗4 个周期后，据实体瘤疗效评价标准RECIST[9]拟定疗效。完全缓解（CR）：目标病灶消失，病理性淋巴结短轴值＜10 mm；部分缓解（PR）：与临界半径总和对比，目标病灶半径总和减少≥30%；病灶进展（PD）：目标病灶半径总和超过临界值≥20%，增加总和绝对值＞5mm；病灶无稳定（SD）：病灶无变化。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②比较四组治疗期间不良反应发生情况，包括发热、乏力、恶心、呕吐和骨髓抑制、放射性肺炎。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据处理，以均数±标准差（±s）表示计量资料，组间用独立样本t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验；多组间方差比较用单因素方差分析，以P＜0.05 为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者治疗缓解率的比较

A 组治疗缓解率高于B、C、D 三组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B、C、D 组三组治疗缓解率比较，差异无统计学意义（χ2=0.682，P=0.711）（表1）。

表1 四组治疗缓解率比较[n（%）]

2.2 四组患者不良反应发生率的比较

四组发热、乏力、恶心呕吐、骨髓抑制、放射性肺炎发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 四组患者不良反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

如何提高NSCLC 二线治疗有效率、延长患者生存期是目前临床关注的热点。多西他赛具有与紫杉醇（PTX）相似的作用原理，可促进小管聚合成稳定的微管来抑制小管聚解，破坏微管网状结构，从而起到抗肿瘤作用[10]。但对于处于癌症晚期的高分化癌而言，单纯放化疗对于肿瘤的控制效果有限，因此临床需要结合化学药物进行抗血管生成治疗[11]。

现代医学研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）可诱导肿瘤血管生成，VEGF 的表达水平与肿瘤发生、发展以及远处转移均有密切关联[12-13]。目前常用的化疗药物有抗肿瘤血管生成的活性，但如何更好地利用这些药物，使其在抗血管生成特性基础上减少对机体正常细胞和组织的损伤，仍需要深入探讨[14-15]。安罗替尼是目前应用较为广泛的抗血管生成药物，属于新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）以及纤维母细胞生长因子受体（FGFR）等多个靶点的生物活性，具有很强的抗血管生成作用，口服依从性高[16-17]。本研究结果显示，治疗4 个周期后，四组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），A 组治疗缓解率高于其他三组（P＜0.05），提示安罗替尼抗血管生成联合放化疗方案在不增加不良反应的基础上能提升NSCLC 治疗效果。分析原因，安罗替尼的抗血管生成作用能促进紊乱的肿瘤血管网重建，并使其结构和功能逐步正常化，有效促进肿瘤局部血液循环，缓解肿瘤间质压力，从而诱导肿瘤血管系统逐渐恢复至正常状态，为抗癌药物的治疗提供最佳内部条件，促进药物顺利到达病灶细胞，从而达到控制癌细胞进展的目的[18]。VEGF 是目前已知的作用最强的肿瘤血管生成因子，有研究证实，VEGF的表达与肿瘤的生长、侵袭、远处转移密切相关，通过拮抗VEGF 的表达可以增加放疗效果[19]。陈锡山等[20]在研究同期放化疗对宫颈癌患者VEGF 的影响中发现，放化疗能在一定程度上起到拮抗VEGF 的作用，提高治疗效果，与本研究结果较为一致。一项以安罗替尼作为三线治疗方案治疗晚期NSCLC 的临床研究显示，安罗替尼能显著延长晚期NSCLC 患者的总生存期和无进展生存期[21]。在接下来的研究中将扩大样本量，深入探讨和验证安罗替尼二线治疗晚期NSCLC 的远期疗效。

综上所述，安罗替尼抗血管生成联合放化疗能提升中晚期NSCLC 患者肿瘤局部控制效果，且安全性较好，值得推广。