肝切除术后肝功能衰竭的预防和治疗进展*

蔡启晨 张俊勇 龚建平

重庆医科大学附属第二医院，重庆市 400010

肝切除术是目前最常用的治疗肝脏良性和恶性肿瘤的方式。近年来，随着我们对肝脏解剖的理解加深，高清3D成像系统、全身化疗和外科技术的发展，肝脏切除术的适应证得以扩大，可以切除传统上认为不可切除的肿瘤。然而，肝切除术后肝功能衰竭(Post-hepatectomy liver failure，PHLF)仍然是肝切除术后的严重并发症和死亡的主要原因。文献中报道的PHLF的发生率从0.7%～34%不等[1]，可能是由于PHLF的定义不同，肝切除术的类型和范围不同。本文就PHLF的定义、危险因素、围手术期预防以及管理策略做一综述，报道如下。

1 PHLF概述

PHLF的定义目前尚无统一标准，一些定义因为基于复杂的公式或实验室指标(如肝促凝血酶活性检测)而未得到临床广泛应用。Eguchi等人[2]在2000年报道，当患者出现以下三个表现时:(1)肝性脑病；(2)进行性高胆红素血症；(3)肝促凝血酶活性下降，即可诊断为PHLF。“50-50”标准是Balzan等[3]首次提出的由生化指标量化的定义，即术后第5天凝血酶原活动度<50%且总胆红素>50μmol/L即可诊断为PHLF。2011年，国际肝脏外科研究学组(International study group of liver surgery,ISGLS)对PHLF提出了标准化定义和严重程度分级。在评估了超过50个关于PHLF的研究后，他们将其定义为：肝脏手术第5天或以后肝脏合成、排泄、解毒功能继续恶化，其特征是国际标准化比值(International normalized ratio，INR)升高和高胆红素血症[4]。ISGLS的定义易于计算，使其成为当前的主流标准。ISGLS还将PHLF严重程度分为3级，A级：肝功能轻微、暂时的恶化，不需要特殊治疗或转移到重症监护室；B级：PHLF进展出现腹水、呼吸功能不全等情况，需要输注白蛋白、新鲜冰冻血浆等非侵入性干预；C级：严重肝功能衰竭和多器官功能受损难以纠正，需要呼吸机、人工肝、肝移植等侵入性治疗[4]。近年来，大量报道了针对PHLF危险因素的研究。主要包括：(1)患者相关危险因素：糖尿病、肥胖、营养不良、高胆红素血症、血小板减少、肝硬化、年龄>65岁等；(2)手术相关：术中大量失血、术中大量输血、未来残肝体积(Future liver remnant,FLR)不足、扩大肝切除、手术时间过长(>240min)等；(3)术后因素：术后出血、腹腔内感染等。

2 PHLF的预防

2.1 门静脉栓塞(Portal vein embolization，PVE) 在20世纪80年代初由Kinoshita和Makuuchi等人首次报道。当前的指南推荐PVE用于肝硬化患者且预估FLR≤40%或正常肝功能且预估FLR<20%的患者[5-6]。Capussotti等人[7]报道超过80%的患者在4～6周内FLR增长达30%～40%，因此建议在PVE后6周进行肝切除术。一项回顾性研究表示，大范围肝切除术前行PVE是安全可行的，术后32d中位生长率为50.3%，有助于降低扩大肝切除术患者PHLF风险[8]。PVE阻断了门静脉血流，导致栓塞肝段动脉血流增加(肝动脉缓冲效应)，可能造成肿瘤的增长。PVE前经动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)可通过选择性栓塞动脉来防止这种情况的发生，这就形成了PVE前行TACE治疗原发性肝癌的基本原理。Ogata等人报道：在一组36例肝癌患者中，18例患者在PVE前3周接受了TACE治疗，与单纯PVE治疗相比，TACE联合PVE治疗后FLR的平均增长率更高(12.5%VS 8.4%)[9]。

2.2 二步肝切除 这种方法最早用于结直肠癌肝脏多发转移的病人，第一阶段切除待保留侧肝脏转移灶，然后结扎或栓塞对侧门静脉分支，待保留侧肝脏增长到足够体积时再行二期肝切除术。Narita等[10]对36例结肠癌肝转移行二步肝切除术的患者进行了一系列研究，报道5年生存率为32%，中位生存时间为39.6个月。

2.3 联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS) 这种方法是传统两步肝切除的创新与改良，主要用于结直肠肝转移或扩大右肝切除的患者。手术的第一阶段包括结扎右侧门静脉和肝脏的完全劈开。与传统二步肝切除术不同，病变的肝脏保留在原位，且保留了左侧肝门、右肝动脉及双侧胆道。手术的第二阶段在7～15d后进行，通过简单地离断右肝管道来切除病变的肝脏部分。这期间FLR得到明显增生。单中心研究报道：41例患者一期手术后中位12d完成二期手术，中位FLR增加了56.8%，1年、3年总生存率分别为64.2%、60.2%，明显高于TACE组[11]。但是，ALPPS术后胆漏、脓毒症等并发症远高于常规肝切除术，其能否完全取代传统PVE、二步肝切除术仍具有较大争议。

2.4 缺血预处理 术中间歇性的肝门阻断结合中心静脉压的控制，可有效减少术中失血量，但肝切除术后残肝缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury，IRI)是一个严重并发症，导致术后肝功能障碍。远端缺血预处理(Remote ischemic preconditioning，RIPC)通过对远端器官短暂的缺血和与灌注预处理来保护一个器官免受长时间缺血的影响。RIPC可以减少脂肪变性肝脏、肝硬化肝脏IRI的好处已经在部分小动物模型以及临床试验中已经得到证实[12-13]。但它的应用仍存在争议，最近的一项RCT试验没有发现肢体缺血预处理可以减轻肝门阻断患者术后肝脏损伤，RIPC的作用效果因人而异，且作用机制尚不明确[14]。

2.5 药物 生长抑素具有血管收缩和抗氧化作用。动物试验表明，生长抑素是肝脏大范围切除术后门静脉血流调节的有效药物，可降低门静脉压力、肝静脉压力梯度，预防PHLF的发生[15]。生长抑素是否有助于PHLF恢复、是否可以减少肝切除术围术期腹水生成等研究正在进行。

2.6 围术期管理 (1)充分的术前准备:补充营养，处理并发疾病；(2)细致的手术技术: 低中心静脉压下切除，避免肝十二指肠韧带过度的骨骼化，尽量减少输血，缩短手术时间；(3)术后并发症(出血、胆漏)的早期识别。

3 PHLF的治疗

3.1 一般支持治疗 休息、减少消耗，监护，营养支持，纠正低蛋白血症，当患者出现SIRS时，全身血管阻力降低而引起低血压和相对血容量不足，应当采用有创血流动力学监测。液体替代治疗中应加强胶体的使用，并应提供人血白蛋白。足够的液体支持无反应的情况下，使用血管活性药物，避免细胞外液的增加。研究表明，围术期严格的血糖控制可以改善肝功能障碍和术后并发症[16]。

3.2 药物 推荐使用解毒类护肝药、抗炎类护肝药、细胞膜保护剂以及利胆药物，达到减轻肝内胆汁淤积和肝组织损害，促进肝细胞的恢复及再生。n-乙酰半胱氨酸作为一种细胞保护剂，长期以来被推荐用于急性肝衰竭的治疗[17]。

3.3 并发症治疗

3.3.1 肝性脑病：肝性脑病最重要的潜在原因是血氨积累和低钠血症。治疗上使用口服利福昔明、乳果糖、益生菌和灌肠等方式限制氨的产生与吸收，3～4级的肝性脑病应补充支链氨基酸。

3.3.2 脑水肿：肝性脑病常伴有的脑水肿和颅内压升高，也是死亡的重要原因之一。脑水肿的发生是由于氨在胶质细胞中积累，然后转化为谷氨酰胺，导致渗透梯度和细胞水肿。监测颅内压(Intracranial pressure，ICP)有助于在发生脑疝和毁灭性脑损伤之前进行治疗干预。有创ICP监测仍然是ICP测量的金标准，对于颅内出血风险高的患者也可使用无创监测，如通过超声检测视神经鞘直径可安全、快捷判断ICP增高[18]。通常来说，1～2级肝性脑病通常只伴有轻微的脑水肿，可预期得到控制。然而，3～4级肝性脑病患者伴有明显的脑水肿，有可能出现小脑幕疝，需要插管辅助通气，使用低温治疗或巴比妥类药物[19]。

3.3.3 感染：肝衰竭患者中约80%的患者会出现细菌感染。虽然不推荐预防性抗生素治疗，但建议在怀疑感染的情况下开始广谱抗生素治疗，而无须等待培养结果。还建议在治疗中加入抗真菌药物[20]。

3.3.4 出血：凝血障碍在PHLF中十分常见，且经常伴有血小板减少，患者面临出血性并发症的风险。长期低水平的血小板是可以耐受的，常规输注血小板或新鲜冰冻血浆没有任何作用，除非患者出现活动性出血[21]。除了凝血功能障碍，其他导致胃肠道出血发生率升高的因素包括机械通气、肾功能衰竭、败血症、应激和休克。研究表明，使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡可减少出血风险，但其死亡率不受影响[22]。

3.4 人工肝治疗 人工肝是人工设备代替肝脏功能，实现血液净化，直到自身肝脏再生到能够维持自身功能。主要有三种类型：(1)分子吸附再循环系统(MARS): Sparrelid的系统综述表明，早期MARS治疗对PHLF患者的治疗是安全可行的。MARS治疗应用于34例PHLF患者，90d生存率为47%。因此，怀疑PHLF时及时治疗，可减轻胆红素和氨水平升高带来的负担，促进残肝的早期再生[23]。(2)普罗米修斯系统:与白蛋白结合的毒素通过滤过膜被清除，解毒后的白蛋白随后返回到患者体内。虽然没有确凿的证据支持其用于PHLF的治疗，但与MARS相比，它具有优越的解毒功效。(3)生物人工肝系统:2001年，Matsumara研制出第一个生物人工肝(Bioartificial liver，BAL)。除了解毒外，它们还涉及肝脏的代谢和合成功能。因此，与上述传统的肝脏透析系统相比，它们具有一定的优越性。一项meta分析评估了生物人工肝对急性肝衰竭的疗效，结果表明BAL可以明显降低大型动物ALF的死亡率[24]。但是，目前没有任何证据表明它在PHLF中的使用。

3.5 肝移植 当内科治疗和人工肝治疗后PHLF仍然进展时，补救性活体肝移植成为PHLF最后的治疗手段。香港学者Chan等[25]报道了4例PHLF患者行活体肝移植，手术后均获得了存活。在6个月～9年的随访期间内，所有患者存活且肿瘤无复发。

PHLF是肝脏外科严重的手术并发症，管理的最佳方法是尽量减少或防止其发生。术前增加残肝体积和功能，如PVE、ALPPS对预防PHLF十分重要。术中须精细操作，术后严密监测肝功能、凝血、血氨及感染指标，做到早期识别、及时治疗。PHLF的治疗与急性肝衰竭的原则类似，主要是肝细胞保护、器官功能支持、脓毒症控制。人工肝系统如MARS和BAL在处理PHLF中显示出一定的效果，并有望得到更广泛的应用。未来应着眼于更早、更精确预测PHLF的模型研究，以及改善FLR新方法的探索，力争改善肝切除的总体预后，提高长期生存率。