普乐沙福用于动员自体外周血造血干细胞的中国专家共识（2021版）

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会

大剂量化疗联合自体外周血干细胞（peripheral blood stem cell，PBSC）移植是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和部分淋巴瘤患者的重要治疗方式。输注足量的造血干细胞是自体造血干细胞移植（autologous hema⁃topoietic stem cell transplantation，ASCT）获得成功的必要保证。目前，单次ASCT推荐的PBSC最低剂量为2×106/kg CD34+细胞，理想剂量为≥5×106/kg CD34+细胞［1］。理想剂量CD34+细胞可以加快造血重建，并降低治疗相关并发症的发生，减少输血需求等。传统的初始动员方案是粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stim⁃ulating factor，G-CSF）单用或联合化疗，32%的淋巴瘤和14%MM患者无法动员采集到最低剂量的CD34+细胞［2］。初始动员失败的患者需再次动员，而传统动员方案再动员的失败率超过70%［3］。动员失败严重限制了ASCT对相关疾病的治疗。普乐沙福作为近年来获批的PBSC高效动员剂，经大量研究证实可有效动员PBSC，降低动员失败率。本文将回顾总结普乐沙福的相关研究数据，撰写该中国专家共识，供临床医师参考。

1 普乐沙福概述

1.1 普乐沙福的作用机制

基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived fac⁃tor-1，SDF-1）和CXC 趋化因子受体4（CXC chemo⁃kine receptor 4，CXCR4）在造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）运输和归巢至骨髓的过程中起重要作用，HSC 通过CXCR4 与SDF-1 相互作用被锚定在骨髓基质内。普乐沙福通过阻断SDF-1/CXCR4的相互作用，同时下调黏附分子的表达，使骨髓微环境中高表达的SDF-1 对HSC 失去趋化性，导致其无法顺应SDF-1 浓度梯度进行跨内皮细胞移行并迁移至骨髓龛，从而达到动员骨髓HSC 进入外周血循环的效果。传统动员剂G-CSF 的PBSC 动员机制分为蛋白酶依赖和非蛋白酶依赖途径，后者与普乐沙福联合可协同发挥PBSC动员作用。

1.2 普乐沙福的药代动力学研究

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和MM患者接受普乐沙福单次皮下注射给药后，在40～240 μg/kg·d的剂量范围内，暴露量呈剂量依赖性增加。接受240 μg/kg剂量的NHL、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和MM 患者中，24 h 稳态曲线下面积（AUC24）均值分别为3 686 ng·h/mL、3 884 ng·h/mL 和5 009 ng·h/mL。普乐沙福皮下注射后快速吸收，血药浓度峰值出现在给药后30～60 min，群体药代动力学分析显示，肾功能正常患者中分布半衰期（t1/2α）为0.3 h，终末半衰期（t1/2β）为5.3 h。普乐沙福主要随尿液排泄，对肾功能正常的健康志愿者给予240 μg/kg普乐沙福后，给药后的24 h内，约70%在尿液中以原型排泄。在健康受试者和患者中，普乐沙福血浆消除半衰期（t1/2）为3～5 h。群体药代动力学分析显示，与肌酐清除率（CLCR）＞50 mL/min的患者相比，中、重度肾功能不全患者中药物暴露（AUC0～24h）增加，因此在这类患者中剂量应降低1/3。不同肾功能患者中普乐沙福的推荐剂量，见表1。

体外实验结果提示人肝微粒体或人原代肝细胞中未见普乐沙福的体外代谢，普乐沙福对药物代谢细胞色素P450 酶无体外抑制活性，对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4酶均无诱导作用。

1.3 普乐沙福动员PBSC的质量

造血干细胞质量定义为原始HSC 亚群（CD34+CD38-，CD34+HLA-DR-和处于G0期的CD34+细胞）的比例，原始HSC 亚群表达CXCR4 和CD26 归巢蛋白，其比例与移植后中性粒细胞和血小板重建相关。在G-CSF 单药或化疗动员时联合普乐沙福，获得更多CD34+细胞的同时可增加原始HSC 亚群的比例以及绝对淋巴细胞数量和各淋巴细胞亚群（CD19+B 淋巴细胞、CD3+T细胞和自然杀伤细胞等）的数量［4-7］。此外，还有研究发现G-CSF 联合普乐沙福动员的患者树突状细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞数量明显高于G-CSF单药动员的患者［8-11］。从理论上讲，增加淋巴细胞和自然杀伤细胞对自体移植后的造血重建可能有利，需要进一步的研究来评估自体移植中细胞亚群对患者临床结局的潜在影响。

2 普乐沙福用于淋巴瘤和骨髓瘤PBSC动员

目前，普乐沙福用于PBSC 动员主要包括下述3种策略：1）一线稳态动员；2）抢先干预；3）再次动员。普乐沙福用于一线稳态动员或抢先干预可有效预防首次动员失败；对于不管是否包含普乐沙福的首次动员失败后，再次动员应用普乐沙福依然有效。

2.1 一线稳态动员

连续4 d皮下注射G-CSF 10 μg/kg/d，从第4天起预计第二天采集前11 h皮下注射普乐沙福240 μg/kg/d，并于第5天开始造血干细胞采集，直到采集到目标剂量的CD34+细胞或最多采集4 d（一线稳态动员给药流程见图1）。普乐沙福和G-CSF给药剂量应根据患者个体情况酌情决定。

普乐沙福联合G-CSF进行一线稳态动员的疗效已得到多项Ⅲ期研究验证，达到最优动员和达标动员的患者比例均显著优于G-CSF 单药，且动员采集天数明显缩短，见表2。

表1 普乐沙福推荐剂量

图1 一线稳态动员给药流程

有研究报道，长效G-CSF培非格司亭（pegfilgrastim）也可联合普乐沙福用于PBSC动员，在动员第1天给予培非格司亭6 mg，第3 天皮下注射普乐沙福24 mg 或240 μg/kg 并于第4 天进行干细胞采集，动员成功率（≥2×106/kg CD34+细胞）可高达95%～100%［15-16］。但目前关于培非格司亭联合普乐沙福用于PBSC动员的研究报道较少，尚需更多前瞻性临床研究评估。

单独应用G-CSF或联合化疗虽然大部分患者可动员成功，但仍有14%～32%的患者无法采集到支持单次移植的最低干细胞剂量［2］。动员失败的预测因素包括治疗、患者、骨髓相关因素（见表3，供参考），调整动员策略并在常规方案中联合普乐沙福可能有效克服动员不佳或动员失败（连续3个采集日，CD34+采集量＜2×106/kg）。

表2 普乐沙福联合G-CSF与G-CSF单药一线稳态动员成功率的比较

表3 预计动员不佳或动员失败的高危因素［1，17］

治疗推荐：普乐沙福联合G-CSF 一线稳态动员是避免再动员的可靠策略，适用于所有患者。当前，国内尚缺乏普乐沙福联合G-CSF 的药物经济学证据，鉴于其可靠的疗效和安全性数据，推荐用于需要采集到更多CD34+细胞（如双次移植等）、采集当日不能进行外周血CD34+计数或需减少采集天数的患者，特别是存在动员失败高危因素的患者。建议当患者具有≥1 个动员失败高危因素时，可考虑普乐沙福联合G-CSF的动员方案。

2.2 抢先干预

抢先干预根据采集前外周血CD34+细胞计数决定是否联合普乐沙福，主要目的是防止由于PBSC动员不良而导致的采集失败和（或）多次采集，同时节约普乐沙福的使用。G-CSF 单药或联合化疗动员时抢先使用普乐沙福，是挽救动员失败或不良的有效策略；其缺点是需要实时监测外周血CD34+计数，因采用化疗动员时，CD34+细胞达到峰值和采集时间常难以预测。

2.2.1 G-CSF 单药动员时普乐沙福抢先干预 GCSF单药动员时普乐沙福的干预路径主要推荐如下：连续4 d给予G-CSF，第4天检测外周血CD34+细胞计数：1）单次移植患者，若外周血CD34+细胞＜10/μL，则联合普乐沙福；2）多次移植患者，若外周血CD34+细胞＜20/μL，则联合普乐沙福。

2.2.2 化疗动员时普乐沙福抢先干预 大多数方案建议在化疗结束后3～5 d 内开始G-CSF 治疗，剂量5～10 μg/kg/d（启用时间和剂量未统一，也可根据各治疗中心规范调整）。推荐外周血白细胞计数回升至1×109/L 时，每日监测外周血CD34+细胞数以判断采集的最佳时机；若连续3 天外周血CD34+细胞＜10/μL，则联用普乐沙福；若外周血CD34+细胞＞20/μL，则开始采集。常用的化疗动员方案和推荐的外周血CD34+细胞监测时机，见表4［18］。

化疗动员患者采用普乐沙福抢先干预可改善动员效率，提高CD34+细胞采集量，降低动员失败率。普乐沙福抢先干预将动员失败率由13.0%降至3.0%（P=0.004），CD34+细胞采集失败率由20.9%降至4.0%（P=0.001）［19］。药物经济学研究表明，与常规动员方案（G-CSF 单药或联合化疗）相比，“按需”使用普乐沙福并不增加动员和采集阶段的总成本［20-21］。

治疗推荐：推荐以下几种情况进行抢先干预：1）采集前外周血CD34+细胞＜10/μL，推荐联合普乐沙福；采集前外周血CD34+细胞为10～20/μL时，应结合患者疾病特征及治疗史决定是否抢先干预，如两次移植的患者可能需要至少采集4×106/kg CD34+细胞，此时推荐启动抢先干预（图2）；2）如外周血CD34+细胞实时计数不可获得，也可根据当日CD34+细胞采集量评估联合普乐沙福的时机，采集当日或随后采集的CD34+细胞量低：如第1天采集＜1.5×106/kg CD34+细胞或随后采集＜0.5×106/kg CD34+细胞，则推荐联合普乐沙福。

在抢先干预时，为确保更好的采集效果，建议普乐沙福适用于采集前外周血CD34+细胞＞5/μL的患者。外周血CD34+细胞＜5/μL的患者抢先使用普乐沙福的动员失败风险高，但目前最低的外周血CD34+阈值尚不明确，在这种情况下仍可尝试抢先干预。在首次普乐沙福给药之后，若次日外周血CD34+细胞仍＜10/μL，继续使用普乐沙福的临床获益可能非常有限。

表4 最常用的化疗动员方案G-CSF起始时机和外周血CD34+监测时机［18］

图2 基于外周血CD34+的普乐沙福抢先干预路径［17］

2.3 再次动员

首次动员失败患者应用G-CSF单药或联合化疗动员的二次动员失败率高达70%以上［3］。在目前可选择的再次动员方案中，普乐沙福联合G-CSF 的动员失败率最低，约＜30%［22-23］。普乐沙福+G-CSF或普乐沙福+G-CSF+化疗已被证明可显著提高MM 或淋巴瘤患者动员成功率，疗效优于G-CSF 单药或GCSF+化疗［12，14，24］。这类患者接受普乐沙福+G-CSF二次动员，NHL、MM以及HL患者的动员成功率分别为60.3%、71.4%和76.5%［22］。普乐沙福联合化疗可能是再动员的有效策略，但由于不同化疗方案的动员动力学差异较大，因此化疗动员联合普乐沙福的合适时机尚不确定。此外，一线普乐沙福动员失败后，再次动员使用普乐沙福仍有效。首次动员失败的NHL患者接受普乐沙福+G-CSF 再次动员，成功率达63.5%，12个月后的持久植入良好［25］。

治疗推荐：一般推荐首次动员失败2周后开始再次动员。无论首次动员是否包含普乐沙福，联合普乐沙福再次动员都可有效降低动员失败率。再次动员方案可采用普乐沙福+G-CSF 或普乐沙福+化疗+G-CSF，但后者尚需开展前瞻性研究进一步验证。

3 普乐沙福在儿童实体瘤和淋巴瘤患者中PBSC 动员的研究

ASCT 也是儿童实体瘤和淋巴瘤的有效治疗方式。由于在治疗早期接受放化疗的强度较大，因此需更高剂量的PBSC，动员通常存在困难。普乐沙福已于2019年经欧洲药品管理局（EMA）批准用于GCSF 动员（联合或不联合化疗）后预计采集日外周血CD34+计数偏低（建议参考成人患者中的推荐），或之前未采集到充足造血干细胞的儿童淋巴瘤或实体瘤患者，但目前尚未在中国获批。

研究证明，普乐沙福可使儿童患者成功采集到足够数量的外周血CD34+细胞。一项国际多中心Ⅰ/Ⅱ期研究显示，儿童患者普乐沙福的有效性和安全性与成人中观察到的结果相似。与接受G-CSF±化疗动员相比，普乐沙福联合G-CSF±化疗显著提高动员成功率（采集前24 h 外周血CD34+细胞翻倍：80.0%vs.28.6%；P=0.001 9），主要不良事件为注射部位反应、低钾血症、血碳酸氢盐升高。在2年的随访中，未发现包括二次原发肿瘤在内新出现的不良反应［26］。儿童患者中最大的病例系列研究来自全球19家中心，对于既往动员尝试失败的40 例患者给予普乐沙福动员，70%患者动员成功［27］。由于儿童患者数量相对较少，仍需要前瞻性的多中心随机研究进一步验证。

4 普乐沙福用于PBSC动员的安全性

目前，已发表的研究一致表明普乐沙福耐受性良好，不良反应有限，世界卫生组织（WHO）CTCAE分级多为1 级。中国非霍奇金淋巴瘤患者中的Ⅲ期研究显示，普乐沙福常见的不良反应包括恶心、腹泻、失眠、头晕、头痛、感觉异常、腹痛和呕吐，均为1级或2级。安慰剂组3～4级不良事件的发生率（18.4%）远高于普乐沙福组（7.8%）。普乐沙福可能导致过敏反应甚至过敏性休克，但在NHL和MM的2项关键Ⅲ期研究中，不足1%患者在给药后30 min 内可见轻度或中度过敏反应［12，14］，建议临床使用前做好预防。在接受普乐沙福治疗后有脾肿大和脾破裂的报告，但关键性Ⅲ期研究中未报道脾破裂事件。尚未在临床研究中评估其对患者脾脏大小的影响。建议接受普乐沙福+G-CSF 治疗后，对左上腹痛和（或）肩胛痛的患者进行脾脏完整性评估。

关于超说明书用药的问题，欧洲普乐沙福同情用药项目的33 例非血液系统恶性肿瘤患者［生殖细胞瘤、尤文肉瘤、维期科特-奥尔德里奇（Wiskott-Al⁃drich）综合征、神经母细胞瘤等，主要为成人］的经验［28］显示，动员成功率约85%（n=28）。对于淋巴瘤或骨髓瘤以外的其他疾病、适合接受ASCT但常规动员方案无效的患者，普乐沙福超说明书用药可能提供一种有效的动员策略。然而，普乐沙福在这些患者中的长期安全性尚未证实，因此普乐沙福的超说明书用药应在患者充分知情同意的情况下，仔细进行风险评估。

5 结语与展望

普乐沙福作为小分子CXCR4 拮抗剂，是首个充分基于干细胞动员机制基础上研发的新型动员剂，为PBSC 动员提供了新的选择。普乐沙福通过有效阻断SDF-1/CXCR4 的相互作用与信号传递，将造血干细胞自骨髓释放至外周血，从而改善动员效果。临床研究也证实一线稳态动员或抢先干预使用普乐沙福可有效减少首次动员失败。对于无论是否采用普乐沙福首次动员失败的患者，再次动员时使用普乐沙福仍然有效。尽管普乐沙福在国内获批上市时间较短，但随着临床实践经验的积累和临床治疗路径的规范化，普乐沙福有望更好用于PBSC 的动员以支持大剂量化疗，从而惠及更多恶性肿瘤患者。

专家共识委员会

专家组组长

邱录贵 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

黄 河 浙江大学医学院附属第一医院

Case1.G=,此时G内幂零,由定理5可知若m≥2,P∗(G)连通且diam(P∗(G))≤4;若m=1,由定理6的证明可知CP(Q)=1,再利用定理5可知真幂图P∗(G)不连通且连

周剑峰 华中科技大学同济医学院附属同济医院

执笔人

邹德慧 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）

陈协群 西北大学血液学研究所/西北大学附属医院

陈文明 首都医科大学附属北京朝阳医院

纪春岩 山东大学齐鲁医院

傅琤琤 苏州大学附属第一医院

傅卫军 海军军医大学附属长征医院

高素君 吉林大学第一医院

黄慧强 中山大学附属肿瘤医院

景红梅 北京大学第三医院

李 菲 南昌大学第一附属医院

李建勇 南京医科大学第一附属医院

李军民 上海交通大学医学院附属瑞金医院

刘丽宏 河北医科大学第四医院

马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所

牛 挺 四川大学华西医院

钱文斌 浙江大学医学院附属第二医院

孙春艳 华中科技大学同济医学院附属协和医院

徐 兵 厦门大学附属第一医院

徐 卫 南京医科大学第一附属医院

杨建民 海军军医大学第一附属医院

张 曦 陆军军医大学新桥医院

张义成 华中科技大学同济医学院附属同济医院

周 辉 湖南省肿瘤医院

朱 军 北京大学肿瘤医院