五酯片对再生障碍性贫血患者环孢素血药浓度的影响

覃瑶 林圣云

再生障碍性贫血（AA）是由T淋巴细胞介导的以骨髓造血系统为靶器官的自身免疫性疾病，以造血功能衰竭和外周血全血细胞减少为特征［1］。环孢素（CsA）可选择性抑制T辅助淋巴细胞，从而抑制负造血调控因子［2］，被推荐为AA患者的首选免疫治疗方案［3-4］。CsA安全治疗窗窄、个体生物利用度差异较大，受多种因素影响［5］。有研究表明，五酯片及其活性成分能抑制CYP3A的蛋白活性［6］。本文探讨CsA联合五酯片对AA患者CsA血药浓度的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年1月至2017年12月浙江省中医院AA患者63例，纳入标准：（1）所有患者符合《血液病诊断及疗效标准》第三版）［4］。（2）采用CsA加十一酸睾酮免疫抑制治疗时间>3个月，血药浓度维持在治疗窗范围内（100~250 ng/ml）。（3）未曾应用影响CsA血药浓度的CYP3A4抑制剂或诱导剂。（4）均自愿参与并签署知情同意书。（5）未参加其他临床研究。根据患者病情和自愿原则进行干预，分为五酯组和对照组。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者基本信息比较

1.2 方法 （1）主要药物：环孢素软胶囊（杭州中美华东制药有限公司）、十一酸睾酮胶丸（N.V.Organon）、五酯片（广西方略药业集团有限公司）。（2）对照组：环孢素软胶囊5 mg/（kg·d）口服，十一酸睾酮胶丸80 mg口服，2次/d。五酯组：在上述药物治疗2周后加用五酯片，3次/d，3片/次，与CsA同时服用。治疗过程中无需调整五酯片药物剂量。（3）CsA测定：清晨八点未服药前，采集空腹前臂外周静脉血2~4 ml于无菌EDTA抗凝管中，测定空腹血CsA浓度。同时测定血常规+网织红细胞、生化指标。根据血CsA浓度及患者情况调整环孢素软胶囊剂量，使治疗阶段患者血药浓度谷值稳定在100~250 ng/ml。

1.3 疗效观察 每周完善相关检查后记录数据及用药情况，并通过门诊复查和电话随访，记录患者药依从性的情况、血药浓度及用药剂量变化。五酯组加用五酯片前1、2周及后1、2周、1、2、3个月时记录CsA用药剂量，检测血药浓度、血常规化验、肝肾功能；对照组同时间检测各指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者CsA血药浓度变化 五酯组患者联用五酯片后1、2周及1、2、3个月血药浓度分别增加至原来的158.7%，182.9%，136.3%，114.4%，114.7%。见表2。

表2 两组患者CsA血药浓度比较

2.2 两组CsA用药剂量的变化 在保持相同血药浓度治疗窗的情况下，加服五酯片治疗1、2周及1、2、3个月后，五酯组CsA平均服用剂量分别减少至原来的88.8%、72.6%、70.6%、63.2%、59.4%。见表3。

表3 两组患者CsA用药剂量比较（mg/d）

2.3 五酯片的服用情况 有3例患者服用3个月后，CsA维持剂量较低为25 mg，2次/d，有1例患者2个月后剂量减为25 mg，1次/d时，血药浓度仍能稳定在治疗窗内。有1例患者在服用3周后，CsA减少至50 mg，2次/d时，血药浓度达599.2 ng/ml，故停用五酯片并适当增加CsA用药剂量。3例患者服用2周后CsA血药浓度>400 ng/ml，及时减少CsA剂量，后监测血药浓度恢复到治疗窗范围。

2.4 CsA血药浓度达标情况 对照组2例患者在1个月和2个月时出现CsA血药浓度>350 ng/ml，3例患者在治疗过程中CsA血药浓度始终低于治疗窗范围，2例患者在3个月减药后CsA血药浓度迅速下降，低于100 ng/ml。五酯组3例患者在加服五酯片2周后出现CsA血药浓度>400 ng/ml，调整剂量后恢复治疗窗范围，有1例患者CsA血药浓度未出现升高，低于治疗窗范围。

3 讨论

CsA主要通过特异性抑制T淋巴细胞中钙依赖磷酸酶的活性进而减少IL-2、IFN-γ、TNF-α等造血负调控细胞因子的分泌而发挥免疫抑制功效［7］。CsA口服生物利用度和药动学参数个体差异较大，血药浓度受较多因素影响，长期服用或血药浓度过高会产各种毒副作用。CsA主要经CYP3A代谢，较多药物和食物可通过对CYP3A4的调控而影响CsA的吸收过程，从而导致CsA血药浓度升高或下降，药效增强或减弱。因此联合用药对CsA药动学有显著影响，且与疗效及毒性密切相关。

近年来，中草药和天然药物逐渐进入临床作为补充和替代的主要部分治疗［8］。五酯片是南五味子醇浸膏，含有较多五味子有效活性成分，该药含的多种成分均可抑制CYP3A4酶的活性［9］。研究［10-11］报道五味子各种成分均可通过形成MI络合物不可逆的抑制人肝微粒体中CYP3A4酶的活性，有效抑制CYP3A4，且呈时间和浓度依赖性。LAI等［12］研究发现五味子提取物通过对P-GP和CYP3A4的强抑制作用显著增加大鼠体内CsA的全血浓度。ZENG等［13］通过RT-qPCR和蛋白质印迹法证实使用五酯片治疗后，PXR的目的基因CYP3A11和UGT1A1表达显著升高。覃小玲等［8］研究证明五酯片及其活性成分能抑制CYP3A的蛋白活性。翁国斌等［14］发现应用五酯片后能降低患者CYP3A4活性水平，使免疫抑制剂代谢减慢。

五酯片升高CsA血药浓度的机制可能与激活PXR介导的CYP3A的转录调节作用与抑制CYP3A酶活性和P-GP的转运功能相关，进而影响药物的体内代谢过程。

FAN等［15］报道与五味子素合用时，CsA的血浆浓度-时间曲线下面积分别增加了47%和226%。本资料显示，五酯组大部分患者用药后CsA血药浓度明显升高，最低提高1.1倍，最高可提高1.8倍，但患者提升程度上不尽相同，可能与患者对五酯片敏感度有关，大部分患者一般在加用五酯片约2个月达到稳定。XUE等［16］发现五酯片对高剂量CsA的影响并不显著，但低剂量CsA的药代动力学参数受五酯片共同给药的影响较大。本资料也显示，在第1周、2周环孢素剂量较低时加服五酯片后CsA血药浓度上升较快。服用五酯片后1、2周及1、2、3个月时五酯组CsA口服剂量较对照组减少，CsA平均日用量明显下降，且合用五酯片后大部分患者均能维持良好的CsA血药浓度，即使降低用药剂量，CsA血药浓度仍高于对照组。

CsA联用五酯片时应注意：①五酯片剂量不宜过大，以免过高提升CsA血药浓度；②开始使用五酯片可以根据具体情况预先少量减服CsA剂量，在肝肾功能正常情况下逐渐减量；③联合应用后密切监测CsA血药浓度，根据浓度调整剂量，一般监测2个月达到相对稳定的血药浓度治疗窗后可逐渐延长监测血药浓度的间隔时间。

综上所述，五酯片与CsA合用，可以提高CsA的血药浓度，减少CsA的用量，提高临床疗效，值得进一步推广及应用。