醒脑静联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的Meta分析*

李赟，王保奇，兰瑞

1.河南中医药大学，河南 郑州450046；2.河南中医院大学第一附属医院，河南 郑州450000

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是中老年常见的一种脑血管病。随着年龄的增长，危险因素的增加，脑卒中的发病率逐年升高，成为我国居民最高的死因，此病患者具有高致残率、高病死率等特点［1－3］，严重影响患者及其家属的躯体功能和心理健康。脑卒中最为常见的ACI占脑卒中总群体的69.6%［4］。尤瑞克林注射液适用于轻中度ACI患者，可促进患者神经功能的恢复［5］。醒脑静注射液通过血液循环作用于大脑组织，可阻滞脑组织因缺血产生的各类病理过程，从而有效保护脑组织及神经系统［6］。醒脑静联合尤瑞克林治疗ACI的效果也已被大量研究证实［7－9］。因此，本研究运用Meta分析对醒脑静联合尤瑞克林与尤瑞克林治疗ACI的效果进行较为全面评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准（自拟）①研究类型：纳入文献均遵循随机对照原则。②研究对象：通过询问病史、临床症状、系统的查体，结合相关的实验室及影像学检查确诊的ACI患者。所有病例均符合权威机构发布的关于ACI诊断标准［10］。患者年龄、性别不限。③干预措施：对照组采用吸氧、控制血压、脱水降颅压、抗血小板聚集及尤瑞克林注射液等，试验组在采用上述治疗基础上加用醒脑静注射液。④观察指标：有效率、神经功能评分、血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平、血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平、血液流变学指标（红细胞聚集指数、全血黏度、血浆黏度）及不良反应发生情况。

1.2 文献排除标准（自拟）合并有脑出血、颅脑外伤、严重意识障碍等患者；无法获取全文的文献；文献中治疗方案与纳入标准不相符；文献中数据不完整；数据存在明显错误；涉嫌抄袭的文献。

1.3 检索策略计算机检索知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science。检索时间截至到2020年9月。英文检索词：Urinary kallidinogenase、Xingnaojing、acute cerebral infarction、stroke、ischemic stroke等；中文检索词：尤瑞克林、醒脑静、ACI、脑卒中、缺血性脑卒中等。

1.4 文献筛选与资料提取对各数据库进行主题词联合检索的方法，将各大数据库检索到的文献、会议、报纸、图书等题目全部导出，运用NoteExpress软件以排除重复的文献。查重后通过阅读文献，挑选出符合标准的文献。由两名研究者对符合标准的文献进行资料收集，如果出现两人所收集的资料不相同，则应再次阅读所收集文献全文进行校对。

1.5 纳入研究的质量评价由两名研究者背对背采用偏倚风险评估工具进行研究质量的评价［11］。评估包括以下7条：①是否详细描述分配序列的方法；②在研究进行之前是否存在分配隐藏的不当；③参与研究的人员是否进行设盲；④是否对选择性结局进行相关审查；⑤对不完整的结局数据是否进行处理；⑥是否存在研究人员的选择性报告；⑦其他偏倚。

1.6 统计学方法采用RevMan5.3.4版软件进行统计分析。分析结果均采用95%CI，分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）表示，采用数值变量均数差（mean difference，MD）表示，采用χ2检验进行异质性检验，I2可反应异质性严重程度。若I2＜50%，表明研究具有同质性，异质性较小，可以接受；采用固定效应模型分析，若I2≥50%，说明存在明显异质性，分析产生一致性的原因，采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选过程各个数据库系统检索后，英文数据库未检索到文献，中文数据库共检索到269篇文献，将所有文献查重后剩余218篇。运用软件查重后排除无关文献后剩余34篇。通过阅读文献全文，除去不符合ACI诊断标准的文献11篇，除去不符合试验方法的文献6篇，除去文献不完整2篇，除去试验数据错误的文献3篇，最终符合纳排标准的文献共计12篇［12－23］。

2.2 纳入研究基本信息12项研究中共纳入990例患者。其中试验组495例，对照组495例，年龄45～85岁，男∶女＝1.3∶1。12项研究均为醒脑静联合尤瑞克林治疗与尤瑞克林治疗进行对比；11项研究报告了临床有效率［12－20，22，23］，5项研究详细报告了治疗前后美国国立卫生院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分改善状况［14，17，21－23］，3项研究详细报告了治疗前后两组神经功能缺损评分（neurological deficit score，NDS）改善状况［16，18，20］，两项研究对治疗前后红细胞聚集指数、全血黏度、血浆黏度的改善状况进行了详细报告［13，19］，两项研究详细报告了治疗前后两组MDA、SOD变化情况［15，19］，6项研究详细报告了临床不良反应［13－16，18－19］。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.3 纳入研究的风险偏倚评估7个研究报告采用随机数字表法、随机抽样法［13－19］，其余研究仅提及随机，5个研究报告通过伦理审查［13－15，19，23］，7个研究报告患者均签署知情同意书［14，15，17，19，21－23］，1个研究报告进行远期随访［21］，其他研究均不确定。纳入研究的偏倚风险情况见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险情况

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率11项研究报告了临床有效率［12－20，22－23］，其中7项研究参照NDS评估临床有效率［12，14，16，18－20，22］，4项研究参照NIHSS以判定临床有效率［13，15，17，23］，根据不同的疗效评定标准分为NDS组和NIHSS评分组2个亚组进行分析。

NDS组纳入7项研究，干预措施分别为联合用药、单用尤瑞克林，试验组发生事件数为279例，样本量为300例；对照组为221例，样本量为300例。7项研究进行异质性检验结果具有同质性（P＝0.66，I2＝0%），采用固定效应模型分析后，NDS组有效率：联合用药治疗优于单用尤瑞克林治疗［RR＝1.26，95%CI（1.17，1.36），P＜0.000 01］，差异具有统计学意义，见图2。

图2 NDS组临床有效率森林图

NIHSS评分组纳入4项研究，干预措施分别为联合用药、单用尤瑞克林，样本量均为155例，试验组发生事件数为145例，对照组发生事件数为113例。结果显示：NIHSS评分组有效率：联合用药优于单用尤瑞克林治疗［RR＝1.26，95%CI（1.17，1.36），P＜0.000 01］，见图3。

图3 NIHSS评分组临床有效率森林图

2.4.2 神经功能评分8项研究报告了治疗前后神经功能评分的改善情况［14，16－18，20－23］，其中5项研究报告了治疗前后NIHSS评分的改善情况［14，17，21－23］，3项研究报告了治疗前后NDS的改善情况［16，18，20］，根据两种不同的评分标准分为两组进行分析。

NIHSS评分组的5项研究［14，17，21－23］，对比基线资料发现，其中4项研究的治疗前NIHSS评分较低［试验组（7.5±1.4）分，对照组（7.4±1.3）分；试验组（7.30±4.50）分，对照组（7.29±4.49）分；试验组（10.6±2.1）分，对照组（10.4±2.4）分；试验组（7.5±2.4）分，对照组（7.3±2.7）分）］属于中度脑卒中；1项研究中治疗前NIHSS评分：试验组（25.9±2.8）分，对照组（25.7±2.5）分，由于评分较高属于重度脑卒中［22］。分为两个亚组进行Meta分析，①中度组的4项研究［14，17，21，23］异质性检验结果提示：4项研究间存在比较明显的异质性（I2＝69%），随机效应模型进行分析。结果显示：中度组NIHSS评分：联合用药比单用尤瑞克林治疗效果更好［MD＝－2.23，95%CI（－2.48，－1.98），P＜0.000 01］，见图4。②NIHSS重度组［22］，样本量一致，结果显示：重度组NIHSS评分的改善情况仍是联合用药组效果好［MD＝－6.62，95%CI（－7.25，－5.99），P＜0.000 01］，见图5。

图4 NIHSS中度神经功能评分森林图

NDS组3项研究［16，18，20］间异质性检验结果提示同质性较好（P＝0.16，I2＝45%），结果显示：联合用药疗效优于单用尤瑞克林［MD＝－3.48，95%CI（－3.76，－3.20），P＜0.000 01］，见图6。

图5 NIHSS重度神经功能评分森林图

图6 NDS神经功能评分森林图

2.4.3 血清SOD和MDA水平比较两项研究报告了治疗前后SOD及MDA的改善情况［13，19］，干预措施分别为联合用药、单用尤瑞克林，根据结局指标的不同进行亚组分析：①SOD组，异质性检验显示同质性（P＝0.64，I2＝0%），采用固定效应模分析，结果显示：联合用药提高SOD方面优于单用尤瑞克林治疗［MD＝22.60，95%CI（18.52，26.68），P＜0.000 01］，见图7。②MDA组，各研究间异质性检验P＝0.72，异质性较小，结果显示：联合用药治疗在降低MDA方面优于单用尤瑞克林治疗［MD＝－4.15，95%CI（－4.40，－3.90），P＜0.000 01］，见图8。

图7 SOD森林图

图8 MDA森林图

2.4.4 血液流变学指标两项研究报告了血液流变学指标［15，19］，详细报告了治疗前后红细胞聚集指数、全血黏度、血浆黏度变化情况，干预措施分别为联合用药、单用尤瑞克林，根据结局指标的不同进行亚组分析：①红细胞聚集指数组，由于检验后显示各研究间异质性较大［P＜0.000 1（I2＝94%）］，采用随机效应模分析。结果显示：联合用药治疗在降低红细胞聚集指数方面优于单用尤瑞克林治疗［MD＝－0.29，95%CI（－0.42，－0.15），P＜0.000 1］，见图9。②全血黏度组，异质性检验（P＝0.71），异质性较小，采用固定效应模分析。结果显示：联合用药在降低全血黏度方面优于单用尤瑞克林［MD＝－0.17，95%CI（－0.22，－0.12），P＜0.000 01］，见图10。③血浆黏度组，结果显示：联合用药在降低血浆黏度方面效果较好［MD＝－0.32，95%CI（－0.50，－0.15），P＝0.00 03］，见图11。

图9 红细胞聚集指数森林图

图10 全血黏度森林图

图11 血浆黏度森林图

2.4.5 不良反应6项研究报告了不良反应［13－16，18，19］，干预措施分别为联合用药、单用尤瑞克林，对不良反应的发生详细的报告，结果提示：各研究间异质性较小（P＝0.90，I2＝0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示：在不良反应发生率方面比较，差异无统计学意义［RR＝1.00，95%CI（0.54，1.84），P＝1.00］，见图12。

图12 不良反应发生率森林图

2.5 发表偏倚分析由于本研究所纳入文献中所有指标进行分析的数量较少，均未达到10项，故未进行漏斗图分析发表偏倚。所有研究均来自已发表的中文文献，未检索到相关灰色文献，如学位论文、会议文献等，受语种限制，存在发表偏倚。

3 讨论

ACI属于中医范畴的中风，急性期多因本体虚弱，外感风邪，风邪乘虚上犯，机体气血逆乱，脉络失养或瘀阻脑络，发为中风，治则为治其标，补其虚，开窍祛瘀醒脑。ACI的发病原因较为复杂，其主要发病原因为脑血管病变，形成血栓，堵塞血管，导致局部脑组织区域供血障碍，随后出现神经功能缺损情况。早期脑梗死区域出现神经元损伤及轻度水肿，因此，一旦发现ACI，应尽早对症治疗处理，对神经功能的恢复，具有十分重要的意义。

中药注射剂是从中药中提取出来的相关物质，运用中医药的理论思维，采用西方的科学技术，体现中西相结合的特点，具有药物治疗效果快、作用可靠等优势。醒脑静注射液主要成分为麝香、冰片、栀子及郁金等，其中麝香开通走窜，具有开窍醒脑之功，可明显改善脑缺血后脑梗死面积［24］；冰片气清香，性凉，具有清热解毒和开窍醒神之功，与麝香联合能改善脑组织病理形态［25］；栀子可清三焦之热邪；郁金具有活血行气、凉血、清心解郁之功效。麝香配伍冰片可通过细胞间黏附分子－1及淋巴细胞功能相关分子的表达，减轻缺血再灌注的炎症反应，调节基质金属蛋白酶－9、基质金属蛋白酶抑制剂－1分子的表达，减轻血脑屏障的通透性，从而保护脑组织，直接证实了芳香开窍类中药在治疗ACI方面起到积极的作用［26］。有研究发现，醒脑静可减轻脑组织中梗死区域的水肿，提高受损神经细胞的存活率，其机制就是抑制Beclin1（促自噬蛋白）和LC3（自噬蛋白）的表达［27］，醒脑静注射液可通过Keap1－Nrf2／ARE通路，降低神经元的氧化损伤程度，减少急性卒中再灌注损伤［28］。尤瑞克林即组织型激肽原酶，来源于人体的尿液，常用于治疗脑梗死，因其能够促进血管激肽的释放，选择性的扩张脑血管，促进毛细血管的建立，改善局部脑缺血状态，对抗脑缺血再灌注损伤等作用，常用于治疗缺血性脑梗死。通过运用头颅TCD定期检测发现，尤瑞克林在改善大脑梗死区域脑血流自动调节能力方面起到十分积极的作用［29］。

从Meta分析结果中可以看出，在疗效标准一致的情况下，联合疗法优于仅用单一用药治疗，联合用药可明显改善神经功能缺损，改善患者血液中SOD及MDA水平，改善血液流变学指标。

纳入的研究中，6个研究报告了试验组或对照组治疗前后出现的不良反应情况，大部分为皮肤黏膜受损及胃肠道反应症状，未出现严重的过敏反应，如休克、呼吸衰竭等。未见严重的不良反应，但由于存在联合用药、研究信息不全，方法学质量不高等问题，尚须进一步研究和明确。

本研究将不同的西医常规用药统一归为基础治疗，各研究间的基础治疗具体内容存在差异，影响研究结果。仅针对两项研究的红细胞聚集指数、全血黏度、血浆黏度指标不同的指标进行了分析，使研究结果的可靠性显著降低。7项研究以NDS的改善作为临床有效率的评定，4项研究以NIHSS评分的改善作为临床有效率的评定，疗效标准内容差异较小，但仍有疗效标准内容不完整、无标准参考文献等问题。选择国内外都比较认可的NIHSS评分、NDS、SOD、MDA、红细胞聚集指数、全血黏度、血浆黏度指标进行评价，系统评价了治疗的有效性，但纳入的研究均未进行长期监测随访，对联合用药与单用尤瑞克林长期治疗效果不能进行较为全面的评价。

综上所述，联合用药在改善患者的神经功能缺损状态及血液流变学指标、提高患者血液中SOD水平、降低MDA水平方面优于单用尤瑞克林。由于本研究纳入样本量少，样本量估算未提及，仅有7项研究提到了随机方法，所有研究均未报告有脱落情况，纳入文献质量较低，影响研究结果的可靠性。为了更准确地验证醒脑静联合尤瑞克林对比单用尤瑞克林的疗效，故需要严谨的研究方案设计，建议在今后的研究中必须有严格的计算样本量的过程［30］。参照国际公认的SPIRIT声明［31］，在试验开始实施之前进行方案的注册，通过注册后方可实施，需纳入足够的样本量以提高结论的可信度。采用设计严谨及规范的试验方法学，并详细报告随机方法、分配隐藏设置、盲法方案及病例脱落情况，对于ACI，除了关注神经功能改善等替代指标外，还须关注致死率和致残率等相关结局指标［32］，应严格参照CONSORT声明以规范报告结局［33］。