经颅聚焦超声技术在神经外科中的应用与研究进展

庄晓鹏　刘佳运

摘要：对国内外经颅聚焦超声技术的最新进展进行综述，介绍了在经颅聚焦超声中常用的换能器类型、刺激参数与超声作用机理，并对经颅聚焦超声在神经外科中的应用进行了分析，探讨了未来可能的研究方向。

关键词：经颅聚焦超声;超声换能器;神经外科

0    引言

大脑是一个结构和功能复杂的系统，大脑区域的细胞结构和连接每隔几毫米就会发生显著变化。脑疾病的发生往往与大脑的异常放电、神经元丢失或神经回路的紊乱有关。神经调节与刺激被认为是替代药物治疗的有效方法，可以降低脑疾病发作的频率并减轻其症状。常见的神经调节与刺激治疗方法主要有脑深部电刺激（DCS）、经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）。对于DCS，其需要进行神经外科手术将刺激器植入患者脑内，有可能引起手术并发症，且刺激焦点定位困难，这限制了该技术在神经外科领域的进一步应用。TMS基于电磁感应原理，产生的磁场能在大脑内诱导感应电流，使大脑中的神经元或轴突去极化。tDCS通过头皮上的电极施加低振幅直流电，电流会穿过头骨进入大脑。然而，无论是TMS还是tDCS，在大脑中产生的电场都是厘米量级空间分辨率，其仅对大脑皮层产生作用，无法实现紧密的空间聚焦和对脑深部核团的刺激。

经颅聚焦超声因其无创伤、可对脑深部核团进行空间特异性刺激和双向可逆神经调节的特点，得到了广泛的关注。目前，国内外已经开展多项动物实验和临床研究来证明该技术的有效性和安全性。本文总结了在经颅聚焦超声中常用的超声换能器、刺激参数与作用机理，并对经颅聚焦超声在神经外科中的应用进行了研究。

1    超声换能器

常用于经颅聚焦超声的换能器主要有单阵元聚焦换能器、阵列换能器和声全息透镜。Samoudi等人为了调节下丘脑区域的神经元活动，根据聚焦的深度和神经核团的大小，定制设计了一种单阵元聚焦换能器，相较于阵列换能器，其对驱动电路要求低，控制电路简单，成本低[1]。然而，该换能器无法实现焦斑的电子转向和控制，只能通过机械扫描的方式进行扫描移动。同时，由于只有一个阵元，所以无法通过相控聚焦的方式补偿颅骨和软组织引起的相位畸变，进而影响治疗效果。Yang等人为了实现更好的电子聚焦和更大的偏转角度，开发了一种可用于非人灵长类经颅聚焦超声调节的可扩展二维平面阵列[2]。Chaplin等人设计了一种磁共振系统兼容的球形聚焦随机稀疏阵列换能器，用于靶向刺激猕猴的体感皮层（S1区域），在治疗过程中，可通过磁共振成像系统进行监测和引导[3]。Jiménez-

Gambín等人利用3D打印技术打印声学全息透镜，在颅骨内产生图案复杂的声场空间分布，在体外测量实验中，换能器配合全息透镜产生的焦点与目标吻合一致，证明该换能器可用于研究分布式网络刺激对神经元活动的影响[4]。

2    刺激参数与作用机理

超声刺激参数方案主要由5个要素组成：频率、占空比、脉冲重复频率、脉冲持续时间和超声强度。频率是指单位时间内振荡周期的数目，由于频率与波长成反比，频率越高，焦斑体积越小，但声衰减和散射效应也越显著。若衰减效应明显，将导致头皮处沉积能量过高，从而灼伤皮肤。因此，应根据刺激靶点的位置深度以及透过颅骨的厚度，选择合适的频率。占空比是指一个脉冲循环内刺激时间所占的比例，脉冲重复频率是指脉冲传递的速率，脉冲持续时间是指从第一个脉冲开始到最后一個脉冲终止的总时间。相比于连续波超声，即占空比为100%的刺激方案，脉冲波超声可以降低神经激活的阈值，减小大脑软组织过热的风险。

一般来说，声波对神经元的作用可分为局部热效应、机械效应以及空化效应。在低强度超声下产生的微热效应可改变突触的微结构以及突触前后的连接，进而暂时抑制神经信号的传递。热效应程度主要与声强有关，一般通过空间峰值时间平均强度（Ispta）和空间峰值脉冲平均强度（Isppa）进行衡量。机械效应是指当超声波对目标神经元施加稳定的压力时，传递的机械能拉伸和扭曲细胞膜，从而改变机械敏感因子的离子通道通透性，引起细胞膜去极化，并进行突触传递，增加神经元放电。而空化效应是指在负压峰值区域充满气体的微气泡由于压力的急剧变化，发生非线性膨胀并在惯性空化的过程中坍塌，进而破坏了周围的脑组织。机械效应和空化效应主要通过机械指数（MI）进行衡量。2017年，美国食品与药品监督局发布了经颅超声的指南，建议最大的Ispta为94 mW/cm2，Isppa为190 W/cm2，MI指数应小于1.9。不同的持续时间和声波脉冲参数，将会对神经元组织产生不同的影响。关于各种生物效应产生的阈值，不同生物之间可能会存在较大差异，需要进一步开展更加细致的研究，确定合理的安全阈值。

3    经颅聚焦超声的应用

经颅聚焦超声按照使用的能量强度可分为高强度应用和低强度应用。高强度聚焦超声（HIFU）通过在颅内产生热效应，诱导组织发生均质化和蛋白质变性，产生永久性病变，常用于特发性震颤的消融治疗。INSIGHTEC公司开发了Exablate系统，基于1 024个阵元的换能器，其无须手术切口即可实现精确加热和消融深层大脑的目标，并通过磁共振系统进行成像指导治疗。低强度聚焦超声（LIFU）应用主要包括血脑屏障开放（BBB）和超声神经调节与刺激（UNMS）。基于LIFU的神经调节，可实现无创地修复或抑制神经元的活动。为避免温度升高，同时保证超声穿透深度，大多数人类和非人灵长类动物的神经调节研究使用的换能器频率在200～650 kHz，并采用脉冲波的形式激励，占空比通常为50%。过低的频率，可能会导致颅骨内产生显著的驻波效应，影响治疗效果。在小动物的神经调节中，由于颅骨厚度小，对超声波的衰减效果不明显，因此可以采用更高的频率来调节，从而减小大脑内焦斑的体积，实现空间特异性刺激。Zhou等人基于单元件聚焦可穿戴换能器，发射低频低强度脉冲超声刺激运动皮质，有效改善了帕金森小鼠模型的运动缺陷[5]。Min B K等人对大鼠腹膜注射戊四氮诱导急性癫痫，研究发现经颅聚焦超声可抑制癫痫的发生[6]。Legon等人首次报道了超声波对人类运动皮质兴奋性和运动行为的影响，并证实了超声波抑制神经元的有效性[7]。

4    未來研究方向

尽管经颅聚焦超声的安全性和有效性得到了证实，但由于受到换能器固有的体积、能量传输效率、脑体积大小等因素的影响，目前大多数动物研究都仅限于在麻醉或重镇静的情况下进行刺激，极大地限制了该技术在需要行为评估的神经疾病治疗中的探索。因此，需要开发一种可植入微型换能器，一方面可以通过外科手术，在颅骨处植入微型换能器，从而避免颅骨对声波的能量衰减和折射，减小头皮处潜在的热损失风险;另一方面，可以对自由移动、清醒的动物模型进行经颅聚焦超声神经调节，进一步深入评估超声对动物行为的影响。与此同时，由于大脑是一个有机的整体，神经功能异常的发生通常涉及大脑多个功能相连的区域。例如，Mueller等人研究发现双侧丘脑下核深部脑刺激相比单侧刺激，能更有效地改善运动和步态得分[8]。因此，探索不同脑疾病动物模型的多靶点治疗方案的可行性和有效性具有重要意义。目前大多数研究集中于对大脑皮层的刺激，而关于超声对大脑深部神经核团的影响的研究较少，对完整神经回路影响的机理理解尚处于起步阶段，有必要进一步开展相关研究，促进其在临床中的应用与发展。

5    结语

这篇综述介绍了在经颅聚焦超声中常用的超声换能器类型，并分析了不同换能器各自的特点和优势以及未来的发展趋势。同时，总结了经颅聚焦超声在神经外科领域的研究进展，并提出了尚待解决的问题。经颅聚焦超声因其具有无创、高精度的空间聚焦特性和高穿透深度，逐渐发展成为神经外科领域潜在有效的治疗手段，并将促进人类对大脑的进一步了解。

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