血清VEGF结合TAP在贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌中疗效的评价

刘行，牛跃平，董峰，高健，李哲

（郑州大学第二附属医院 普外一病区，河南 郑州 450003）

0 引言

结直肠癌（CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一，是全球第三大最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的第二大病因[1]。2018 年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3 及第5 位，由于早期结直肠癌患者缺乏特异性症状，国内多数地区尚未完善结直肠癌筛查工作，导致早期诊断困难，大约30%的患者就诊时已出现远处转移（mCRC），失去最佳手术时机，其预后较差[2]。国内外学者对如何提高转移性结直肠癌患者的生存率的探索从未停止。由细胞毒性药物(如氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康)和分子靶向治疗(如贝伐珠单抗、拉穆昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和雷格拉非尼)组成的联合化疗方案的发展使转移性CRC (mCRC)患者的生存率提高了约30个月[3]。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子（VEGF）A 的重组人源化单克隆抗体，首次获得美国食品和药物管理局（FDA）批准为抗血管生成药物，用于治疗转移性结直肠癌（CRC）[4]。一项荟萃分析表明，贝伐珠单抗提高了转移性结直肠癌原发性肿瘤切除术患者的生存率[5]，贝伐珠单抗联合化疗在转移性结直肠癌中的应用已得到充分的临床证据的支持。肿瘤异常蛋白（TAP）是各种恶性肿瘤发展过程中产生的糖蛋白的统称，Meezan 等人首先证明了癌症相关的聚糖与健康细胞上的聚糖不同[6]，TAP 检测结合其他辅助检查，广泛用于肿瘤的辅助诊断，肿瘤治疗的疗效评估，肿瘤复发转移的动态检测及预后评估。本文就血清VEGF 及TAP 水平与贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌中疗效的关系做一简要研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取郑州大学第二附属医院及郑州大学附属肿瘤医院2018 年10 月至2020 年6 月收治的经内镜病理及影像学检查确诊的136 例晚期转移性结直肠癌患者，按照治疗方案的不同分为贝伐珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨观察组78 例和奥沙利铂+卡培他滨对照组58 例。两组患者的年龄构成、性别构成、ECOG PS、转移瘤数目及分化程度比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，如表1 所示。

表1 两组患者基本资料对比

1.2 入选标准

①所有患者均经内镜病理诊断断确诊为结直肠癌；②ECOG 评分≤1 分；③血常规、肝肾功能、心电图监测基本正常；④通过影像学检查（PET-CT、CT、MRI、骨扫描、X射线）显示至少一个可测量的病变；⑤预计生存期＞4 个月；⑥既往无化疗或贝伐珠单抗靶向治疗史；⑦本研究方案均经患者和健康体检者同意，并签署同意书，经医院伦理委员会批准[7]。

1.3 排除标准

①既往接受化疗及贝伐珠单抗靶向治疗的患者；②不能耐受化疗或贝伐珠单抗靶向治疗的患者；③伴有心、肺、肝、肾等脏器功能严重障碍者；④治疗过程中依从性差的患者。

1.4 治疗方法

对照组采用奥沙利铂+卡培他滨方案治疗，观察组在对照组基础上加用贝伐珠单抗5mg/kg，静脉滴注，每3 周一周期。两组患者治疗4 周期后观察疗效。

1.5 观察指标

①疗效评定：化疗4 个月后根据WHO 实体瘤疗效评价标准（RECIST）[8]对治疗疗效进行评价。完全缓解（CR）：肿瘤消失且未出现新病灶并持续1个月以上；部分缓解（PR）：肿瘤最大直径和最大垂直直径的乘积（DV）较治疗前缩小50%或以上并持续1 个月以上；稳定（SD）：DV 较治疗前缩小不足50%或增大25%以下；进展（PD）：DV 较治疗前增大25%或以上。PR、CR 为治疗有效（RR），PD、SD 为治疗无效。②比较治疗前后观察组和对照组患者的血清VEGF 和TAP 水平；比较治疗有效患者和无效患者前后的血清VEGF 和TAP 水平及其下降比，其中下降比为治疗前水平与治疗4 个月后水平的差值与治疗前水平的比值。③分析VEGF 和TAP 水平与治疗疗效的关系。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 的统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，疗效关系分析采用ROC 曲线分析，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效

观察组有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），如表2 所示。

表2 两组患者临床疗效对比

2.2 两组患者治疗前后血清VEGF 和TAP 水平比较

治疗前两组患者血清VEGF 和TAP 水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者血清VEGF和TAP 水平较前明显下降，观察组血清VEGF 和TAP水平显著低于对照组，观察组VEGF 及TAP 下降比明显高于对照组（P＜0.05），如表3 所示。

表3 两组患者治疗前后血清VEGF 和TAP 水平比较

2.3 不同治疗疗效患者的血清VEGF 和TAP 水平比较

治疗有效组与无效组患者治疗前的血清VEGF 和TAP 水平无显著差异（P＞0.05）；治疗后，治疗有效组患者的血清VEGF 和TAP 水平较治疗前显著降低，与治疗无效组相比具有统计学差异（P＜0.01），治疗有效组的VEGF 和TAP 下降比显著高于治疗无效组（P＜0.01），见表4。

表4 不同治疗疗效患者血清VEGF 和TAP 水平的比较

2.4 VEGF 结合TAP 评估转移性结直肠癌化疗有效性的效能分析

ROC 曲线分析显示，VEGF 评估结直肠癌治疗有效性的敏感度为96.4%，特异度为92.5%，准确性为98.2%；TAP 评估结直肠癌治疗有效性的敏感度为95.2%，特异度为94.3%，准确性为98.1%；二者结合时其敏感度为98.8%，特异度为96.2%，准确性为99.4%。经比较，二者结合时的效能显著高于单一效能（P＜0.01），见表5、图1。

图1 转移性结直肠癌治疗有效性ROC 曲线

表5 VEGF 和TAP 评估结直肠癌治疗有效性的效能分析

3 讨论

结直肠癌是环境因素和遗传因素共同作用的结果。在过去的几十年中，结直肠癌已成为最常见的癌症之一，预计其发病率在未来几年将继续增加。尽管治疗取得了重大进展，但结直肠癌的死亡率仍然很高[9]。由于国内一部分患者就诊时已出现远处转移，失去最佳手术时机，而单一的化疗方案对改善转移性结直肠癌患者预后疗效并不显著，所以寻找合适的治疗方案显得尤为重要。VEGF 途径对于与肿瘤增殖相关的新血管生成至关重要，靶向VEGF 途径的抗血管生成剂会抑制新血管的生长并导致血管退化，抵消化学疗法对VEGF 的诱导作用[10]。贝伐珠单抗与细胞毒性化疗药物的结合已证明在转移性CRC 的一线和二线治疗中具有生存获益。因此，预测对贝伐珠单抗的反应或耐药的可靠生物标志物具有重大的临床意义[11]。而有文献发报道：转移性结直肠癌患者化疗后，患者血清VEGF 水平明显下降，提示了患者血清VEGF 水平与化疗疗效有关[12]。而通过对接受化疗的结直肠癌患者血清VEGF 检测可能对指导转移性结直肠癌患者的治疗、预后具有极其重要的临床意义。TAP 检测结合其他辅助检查，广泛用于肿瘤的辅助诊断，肿瘤治疗的疗效评估，肿瘤复发转移的动态检测及预后评估。本研究结果显示，治疗前两组患者血清VEGF 及TAP 水平无显著差异（P＞0.05），治疗后两组患者血清VEGF 和TAP 水平较前明显下降，观察组血清VEGF 和TAP 水平显著低于对照组，观察组VEGF 及TAP 下降比明显高于对照组（P＜0.05），观察组治疗有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗有效组与治疗无效组相比：治疗前的血清VEGF 和TAP 水平无显著差异（P＞0.05），治疗后，治疗有效组患者的血清VEGF 和TAP 水平较治疗前显著降低，与治疗无效组相比具有统计学差异（P＜0.01），治疗有效组的VEGF 和TAP 下降比显著高于治疗无效组（P＜0.01）；ROC 曲线分析显示：二者结合在评价转移性结直肠癌治疗有效性的效能分析上显著高于单一效能（P＜0.01）。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗在转移性结直肠癌的治疗中疗效显著，且血清VEGF 和TAP 水平与治疗疗效显著相关，二者结合可用于临床上贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的疗效评价。