孕妇血清sRAGE与氧化应激及炎症的关系及其在早产中的作用

黄科华 颜建英 徐榕莉 罗金英 陈娴

【摘要】 目的：探討孕妇血清糖基化终产物可溶性受体（sRAGE）水平变化在自发性早产发病中的作用及其与氧化应激、炎症反应的关系。方法：选择2019年1-12月在本院产科住院分娩的20例自发性早产孕妇作为病例组，另选取同期足月妊娠经阴道顺产孕妇20例作为对照组。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测孕妇血清sRAGE水平及炎性因子水平，记录临床相关指标。体外分离培养早产胎盘滋养细胞并分组，分别用不同浓度sRAGE干预，应用氧化应激检测试剂盒检测干预12、24 h后各组细胞活性氧自由基（ROS）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）含量。结果：病例组临产后血清sRAGE水平低于对照组，而肿瘤坏死因子（TNF-α）水平、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（N）、中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）、C反应蛋白（CRP）均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。血清sRAGE水平与TNF-α、WBC、NLR、N、CRP均呈负相关（P<0.01）。添加sRAGE处理后，12 h收样组T-SOD含量随着sRAGE浓度升高而上升，ROS含量随着sRAGE浓度升高而下降（P<0.05）;24 h收样组，0.6 μg/mL的sRAGE处理后细胞样本中的T-SOD、ROS含量与0 μg/mL的比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;1.2 μg/mL的sRAGE处理后细胞样本中的T-SOD含量上升，ROS含量下降（P<0.05）。结论：孕妇血清sRAGE水平升高是自发性早产的保护因素，机制与孕妇炎症反应及胎盘滋养细胞氧化应激损伤有关，sRAGE对胎盘滋养细胞氧化应激损伤的保护作用存在时间与浓度依赖性。

【关键词】 早产 糖基化终产物可溶性受体 氧化应激 炎性因子

Relationship between Serum sRAGE of Pregnant Women and Oxidative Stress and Inflammation and Roles in Preterm Labor/HUANG Kehua， YAN Jianying， XU Rongli， LUO Jinying， CHEN Xian. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： 00-007

[Abstract] Objective： To explore the role of soluble receptors for advanced glycation end products （sRAGE） in pregnant women in the onset of spontaneous preterm labor and its relationship with oxidative stress and inflammation. Method： A total of 20 spontaneous preterm pregnant women who delivered in obstetrics department of our hospital from January to December 2019 were selected as the case group， 20 pregnant women with vaginal delivery during the same term pregnancy were selected as control group. Serum sRAGE levels and inflammatory factors of pregnant women were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， and clinical related indexes were recorded. Premature placental trophoblast cells were isolated and cultured in vitro and divided into groups. The cells were treated with differences concentrations of sRAGE， respectively. The content of reactive oxygen species （ROS） and total superoxide dismutase （T-SOD） in each group were detected by the oxidative stress detection kit after 12 and 24 h intervention. Result： The level of serum sRAGE in the case group was lower than that in the control group， while the level of tumor necrosis factor （TNF-α）， white blood cell count （WBC）， neutrophil count （N）， neutrophil/lymphocyte （NLR） and C-reactive protein （CRP） in the case group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum sRAGE level was negatively correlated with TNF-α， WBC， NLR， N and CRP （P<0.01）. After adding sRAGE treatment， the T-SOD content in 12 h sampling group increased with the increase of sRAGE concentration， while the ROS content decreased with the increase of sRAGE concentration （P<0.05）. There were no significant differences in T-SOD and ROS contents between 0.6 μg/mL sRAGE and 0 μg/mL sRAGE in 24 h sampling group （P>0.05）. The content of T-SOD and ROS in cell samples were increased and decreased after 1.2 μg/mL sRAGE treatment （P<0.05）. Conclusion： The increase of serum sRAGE level in pregnant women is a protective factor for spontaneous preterm delivery， and the mechanism is related to the inflammatory response in pregnant women and the oxidative stress injury of placental trophoblast cells. The protective effect of sRAGE on the oxidative stress injury of placental trophoblast cells is time and concentration dependent.

[Key words] Preterm labor Soluble receptors for advanced glycation end products Oxidative stress Inflammatory factors

First-authors address： Fujian Maternity and Child Hospital， Fuzhou 350000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.001

早产（preterm labor， PTL）是导致围生儿发病和死亡的重要原因。研究显示全球约60%的早产发生在发展中国家[1]，我国各地区早产的发生率达6%～10%[2]。根据早产的病因，可以分为医疗性早产和自发性早产，临床中80%的早产为自发性。自发性早产是一种多因素综合征，其具体的发病机制尚不明确。晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end-products， RAGE）能够与许多配体结合，如晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）等，在疾病的发生和发展中起重要作用。可溶性RAGE（soluble receptors for advanced glycation end-products， sRAGE）可与RAGE竞争结合配体，阻断RAGE诱导的细胞内信号传导途径，从而阻止疾病的发生发展。研究发现，孕妇血清AGEs水平升高对早产及早产胎膜早破（preterm premature rupture of membranes， PPROM）具有预测价值[3]。而sRAGE作为AGEs的竞争性受体可能阻止其参与早产的发生发展。研究还发现胎盘氧化应激（oxidative stress， OS）损伤参与自发性早产的发生[4]。本研究通过检测孕妇血清sRAGE水平变化及其與孕妇血清炎性因子、胎盘滋养细胞OS损伤的关系而探讨其对自发性早产的保护作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1-12月在福建省妇幼保健院产科住院分娩的孕妇40例。纳入标准：年龄20～35岁;孕周明确、单胎、自然分娩或自然临产后因产程异常或胎儿窘迫行剖宫产术者。排除标准：有内外科合并症和并发症;有病理妊娠如妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症者，以及子宫颈机能不全、多次流产史孕妇等。其中自发性早产孕妇20例作为病例组（自发性早产及临产诊断标准参考威廉姆斯产科学第25版），正常足月妊娠阴道顺产孕妇20例作为对照组。该研究已经福建省妇幼保健院伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清标本采集及检测 各组孕妇均在临产后采集肘静脉血3 mL，室温静置30 min后，3 000 r/min离心15 min，分离血清，置-80 ℃冰箱保存备用;采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清sRAGE及炎性因子水平，试剂盒均购自美国R&D公司，操作按说明书进行，用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度（OD值），计算样品浓度。

1.2.2 体外细胞培养 取自发性早产临产后因产程停滞行剖宫产术的无菌胎盘组织，在无菌条件下剪取蜕膜层与羊膜层之间的滋养细胞组织，采用胰蛋白酶消化法消化，进行细胞分离、纯化，在37 ℃、5%二氧化碳、含10%胎牛血清的DMEM培养液中培养，至第3代细胞贴壁后分组，将第3代细胞分为三组，分别用含不同浓度（0、0.6、1.2 μg/mL）sRAGE（购自proSpec公司）培养液孵育细胞，在添加后12、24 h收样。分别检测干预后滋养细胞活性氧自由基（reactive oxygen species， ROS）含量变化及总超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase， T-SOD）活力变化，评估滋养细胞OS损伤情况，倒置荧光显微镜（Ti-s日本尼康）观察细胞生长状态。每组均设3个样本，结果取平均值。T-SOD活力计算公式

如下：÷

50%×÷相同匀浆浓度下的蛋白含量。

1.2.3 临床相关资料记录 各组孕妇均于入院时测定身高、体质量，计算BMI，记录孕妇相关情况（年龄、孕产史、孕周、有无胎膜早破），分娩前相关实验室检查（血常规、炎症指标、子宫颈分泌物培养）和新生儿出生体质量及结局等。

1.3 观察指标 比较两组孕妇血清sRAGE及各炎性指标，并分析其相关性，炎性指标包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（N）、C反应蛋白（CRP）;比较不同浓度sRAGE干预后的滋养细胞中T-SOD、ROS水平变化，收集0、0.6、1.2 μg/mL sRAGE处理后胎盘滋养细胞，检测细胞中SOD含量，计算得出T-SOD变化;收集0、0.6、1.2 μg/mL的sRAGE处理后的胎盘滋养细胞，检测细胞中ROS含量。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;不符合正态分布的采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。相关性分析采用Pearson相关分析和Spearman相关分析法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇一般资料比较 病例组孕周28～36周，对照组孕周38～41周。两组孕妇的年龄、既往产次、分娩孕周、子宫颈分泌物培养阳性比例、早产史、胎膜早破比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。病例组入院BMI、分娩孕周均小于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组孕妇血清sRAGE及各炎性指标比较及相关性分析 病例组临产后血清sRAGE水平低于对照组，而TNF-α水平、WBC、N、NLR、CRP均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

血清sRAGE水平与TNF-α、WBC、NLR、N、CRP均呈负相关（P<0.01），见表3。

2.3 sRAGE对体外培养早产胎盘滋养细胞形态学影响 经0、0.6、1.2 μg/mL的sRAGE处理早产胎盘滋养细胞，细胞生长情况如图1所示。

2.4 不同浓度sRAGE干预后的滋养细胞中T-SOD、ROS水平变化比较 添加sRAGE处理后，12 h收样组T-SOD含量随着sRAGE浓度升高而上升，ROS含量随着sRAGE浓度升高而下降（P<0.05）;24 h收样组，0.6 μg/mL的sRAGE处理后细胞样本中的T-SOD、ROS含量与0 μg/mL的比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;1.2 μg/mL的sRAGE处理后细胞样本中的T-SOD含量上升，ROS含量下降（P<0.05）。见表4。

3 讨论

3.1 sRAGE的特点及其与早产的关系 RAGE属于免疫球蛋白超家族的成员，能够与多种配体作用，包括晚期糖基化终产物AGEs、S100蛋白家族的多个成员以及高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein， HMGB1）[5-6]，从而启动多条信号通路，导致细胞功能紊乱，参与糖尿病、高血压、早产和肿瘤等疾病的发生和发展。sRAGE是由RAGE mRNA选择性剪接产生，能与RAGE竞争结合配体，阻断RAGE诱导的细胞内信号传导途径，并减少通过RAGE介导的病理效应。本研究显示，病例组临产后血清sRAGE水平低于对照组（P<0.05），提示sRAGE水平降低与早产发病有关。这与既往研究结果一致，Rafa等[7]研究显示孕妇sRAGE血浆水平升高对早产可能具有保护作用，且sRAGE血浆水平可作为先兆早产预后的评价指标，其高值可作为预后良好的一个影响因素。Baumbusch等[8]研究发现sRAGE可能对抗HMGB1-RAGE系统激活所致的胎膜早破早产的发生。

然而，sRAGE在自发性早产的保护中如何发挥作用，与RAGE的作用机制密切相关。在细胞中，RAGE与配体结合后的作用机制可能包括：（1）激活分裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase， MAPK）家族的成员，使其磷酸化活化水平升高进而参与病理生理过程等;（2）也可激活NADPH氧化酶引起ROS产生增多，一方面可直接損害细胞内的一些蛋白质、DNA和脂质等;也可诱发膜的超氧化，使维持离子稳态的膜蛋白功能受损，导致细胞的结构、功能、代谢异常，甚至细胞死亡。另一方面，ROS最终促使核因子κB（nuclear factor-κB， NF-κB）转位进入细胞核，从而调节目的基因如TNF-α、白介素-6（interleukin-6， IL-6）等的表达，这些细胞因子可以导致胎膜早破、早产、新生儿神经损伤、脑瘫、坏死性小肠结肠炎等。有研究显示，循环中的sRAGE不但可以捕获RAGE配体，阻断RAGE的效应，从而对相关疾病的预防和治疗起保护作用。还能反映组织RAGE的表达和靶器官损伤的严重程度，也就是说sRAGE可能是一种能反映组织损伤的生物标志物，也可以是一种保护损伤的标志物，这可能取决于疾病类型。本研究结果提示sRAGE可能是早产起保护作用的标记物，其是否与母婴靶器官损伤有关仍需进一步研究证实。

3.2 sRAGE与炎症反应的关系及其在早产发病中的作用 目前研究认为感染是自发性早产的主要原因，占25%～40%，尤其是那些处于可存活胎龄的病例[9]。即使在产前无法检测到显性感染，也可能存在局部组织水平的炎症。本研究显示病例组血清炎性因子水平（TNF-α、NLR、WBC、CRP）均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），验证了以上结论。细菌的宫内定植与致病性感染可能增加炎症趋化因子和细胞因子，导致局部组织水平的炎症反应，开始信号级联和功能性黄体酮戒断，触发分娩。Ozel等[10]通过比较PPROM和先兆早产（TPL）的女性外周血细胞计数，亦发现较高的NLR值可以作为一种经济有效的方法来预测PPROM，以及可预测早产孕妇的不良结局如新生儿败血症等。且研究发现TNF-α亦是一种促炎细胞因子，局部使用TNF-α可以刺激子宫颈成熟[11]，还可通过调节COX-2等参与自发性早产时PG的合成与调节，与自发性早产的发生发展密切相关。此外，无菌羊膜内炎症也是自发性早产的重要病因。且最近研究羊水质谱分析结果显示羊膜腔感染和羊膜腔无菌性炎症的早产孕妇羊水中前列腺素的浓度均高于无炎症早产孕妇[12]，且羊膜腔感染者羊水中PGE2及PGF2α水平高于无菌性炎症者，提示前列腺素检测可以用于羊膜腔感染及无菌性炎症早产的鉴别。

RAGE可以诱导促炎性细胞因子、趋化因子以及嗜中性白细胞趋化性的产生，其方式可能被sRAGE抑制或刺激。本研究显示孕妇血清sRAGE与TNF-α、NLR、WBC、CRP水平均呈负相关（P<0.05），提示sRAGE水平升高，可能抑制炎症反应，从而在早产的发病起保护作用。既往研究发现羊水中sRAGE浓度的下降与绒毛膜羊膜炎的存在显著相关[13]，且孕妇产前血清sRAGE水平以及产后脐带血清sRAGE水平（尤其是后者）均与新生儿败血症的发生呈负相关。说明sRAGE不仅对母体的炎症反应起保护作用，还与可能成为新生儿不良结局的生物标记物。而且已有相关研究探讨了sRAGE在早产保护中的作用机制，如最近研究证实了RAGE-HMGB1-P38MAPK系统是炎症诱导的自发性早产的积极参与者[14]，可能也是早产胎膜早破的积极参与者。亦有研究显示早产孕妇母胎界面的炎症因子异常表达可能通过JNK、PI3K或ERK信号通路介导胎膜过度炎症反应[15]，说明sRAGE对早产的保护作用可能与MAPKs（包括P38MAPK、ERK、JNK三条通路）介导的炎症反应有关。最近Wang等[16]体外研究证实了外源性sRAGE可通过ERK-（AP-1）通路降低PCOS患者炎症因子水平。

本研究中相关性分析显示在TNF-α、NLR、N、WBC、CRP多个炎性因子中，孕妇血清sRAGE水平与CRP及NLR的相关系数绝对值较其他因子的相关系数更接近1，说明血清sRAGE与CRP及NLR的相关性较其他炎性因子更强。NLR表示炎症激活因子与炎症调节因子的平衡状态，NLR值越大说明失衡越明显。既往研究显示CRP、WBC、NLR均可作为胎盘炎症反应的生物标记物[17]，但NLR较其他两者预测早产的准确性更高，且NLR和CRP同时升高较其中一者单独升高更能预测近期早产的发生。且相关研究發现NLR对子宫颈环扎术后孕妇无论是存在羊膜腔感染还是全身亚临床炎症都具有独立的预测价值[18]，尤其与32周前的早产显著相关。相对于TNF-α等而言，CRP及NLR检测成本较低，在临床更易监测。本研究提示sRAGE对自发性早产中炎症的抑制作用可通过检测NLR、CRP的水平来监测和评价，也就是说NLR及CRP等炎症因子的血清水平越高，反映出sRAGE对早产的保护作用越弱。

3.3 sRAGE与OS的关系及其在早产发病中的作

用 炎症被证明是自发性早产的重要病因，研究发现该过程与OS密切相关。OS是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加。有报道显示早产孕妇母胎界面存在氧化还原系统的失衡，但确切机制尚不清楚。Menon[4]研究发现分娩发动不是OS单独介导，而是由OS引起的宫内组织损伤，特别是胎盘胎膜损伤。宫内氧化应激积累可加速衰老并促进细胞周期循环到上皮至间充质（epithelial to mesenchymal， EMT）的终态，从而导致炎症累积，降解基质并破坏膜功能，炎症介质传播至孕妇子宫组织，触发分娩[19]。研究还发现OS与自噬交叉作用，参与早产的发生[20]。在妊娠早期，在自噬诱导的低氧和营养环境中维持胎盘滋养细胞功能，若对ROS-自噬轴的调节不足导致自噬活性异常，并导致胎盘相关疾病如子痫前期和胎儿宫内生长受限等。若出现高水平的ROS，且未能诱导相应的自噬增加，将导致早产和分娩的触发。

氧化与抗氧化平衡的破坏是细胞损伤的主要原因，失衡状态下过度的ROS活性状态与疾病的发生发展密切相关。而SOD是生物体内重要的抗氧化酶，是机体内ROS的自然天敌，其可对抗因氧自由基对细胞造成的损害，复原因自由基对细胞造成的伤害。有研究显示SOD在抗胎盘滋养细胞OS方面起着重要作用[21]。本研究通过体外培养早产胎盘滋养细胞，用不同浓度外源性sRAGE干预滋养细胞后，检测细胞中T-SOD升高，ROS水平降低，证实了sRAGE对滋养细胞OS损伤有保护作用。且研究显示较低浓度的sRAGE干预后其保护作用在干预后12 h内较明显，至24 h逐渐减弱，而较高浓度的sRAGE干预后该保护作用延长至24 h后仍较明显。说明外源性sRAGE对滋养细胞OS损伤的保护作用存在浓度与时间依赖性。有学者对糖尿病患者研究得出了相似的结论，发现sRAGE在OS和抗氧化剂防御平衡中起重要作用[22]。该抗氧化过程可能与抑制过度炎症反应及防止细胞衰老、死亡有关[23]，亦与自身免疫关系密切[24]，但具体机制尚不清楚。

总之，本研究显示早产孕妇血清sRAGE水平明显低于足月产孕妇，说明sRAGE水平升高对早产发病可能存在保护作用。且血清sRAGE水平与血炎性因子水平呈负相关，提示该保护作用与对抗炎症反应有关，而且研究显示在各炎症因子中，NLR水平、CRP水平与sRAGE相关性更明显，更能反映sRAGE的保护程度，该两项指标检测方便，易于在临床推广。该研究还发现sRAGE对胎盘滋养细胞的OS损伤具有保护作用，该作用存在时间及浓度依赖性，早产患者炎症反应与OS损伤之间关系密切，互相影响。因此，推测sRAGE有望成为自发性早产的保护剂，但有待进一步研究验证。

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（收稿日期：2021-03-17） （本文編辑：姬思雨）