肺癌患者免疫治疗后出现假进展的多学科诊疗*

曹木兰 赵明芳

作者单位：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科（沈阳市 110000）

肺腺癌（lung adenocarcinoma）是最常见的肺癌组织学亚型，几乎占所有肺癌病例的一半[1]，因其肿瘤侵袭性强、转移率高、疾病进展快且化疗有效率低等特点，总体预后不佳。虽然目前报道有较多的治疗方式选择，但仍存在如治疗时机、治疗选择和顺序、联合治疗以及疗效评价等问题。本研究旨在探讨1 例驱动基因阴性的肺腺癌患者经过多学科协作体系（multidisciplinary treatment,MDT）讨论后，在规范化治疗的基础上进行的个体化精准治疗，并分享多学科协作体系MDT 的诊治经验。

1 材料与方法

1.1 临床资料

患者男性，55 岁，因“无明显诱因咳嗽半年，加重3 个月”于2019年4月12日行胸部CT 检查示（图1A）：右肺上叶可见团块影，大小约4.6 cm×4.3 cm，边缘多发毛刺，平扫CT 值约21～35 Hu，增强后呈明显不均匀强化，CT 值约21～65 Hu；右肺下叶背段可见不规则小结节影，大小约1.2 cm×1.0 cm，平扫CT值约33 Hu，增强后可见明显强化，CT 值约107 Hu。左肺门不大，右肺门可见肿大淋巴结呈不均匀强化。为进一步明确诊断，就诊于中国医科大学附属第一医院。于2019年4月16日行PET-CT（图2）示：右肺上叶软组织影、右肺门淋巴结、右肺下叶不规则结节影，代谢增高，恶性病变不除外；纵隔及左肺门淋巴结影，部分代谢增高。完善相关检查，于2019年04月19日行纤维支气管镜取病理示（图3，4）7 组淋巴结有少量变形的淋巴细胞，10R 淋巴结少量CK（+）及TTF1（+）的异型细胞，倾向于腺癌。免疫组织化学：7组淋巴结，CK（+），TTF-1（−），P63（−），synaptophy sin（−），CD56（−），Ki-67（10%+）；10R 淋巴结，CK（+），TTF-1（弱+），P63（−），chromogranin A（−），Ki-67（15%+）。行EGFR/ALK/ROS1 基因检测，结果回报：KRAS 突变，余阴性，程序性死亡配体 1（programmed deathligand 1，PD-L1）30%+，微卫星稳定。诊断为右肺腺癌ⅢB 期（cT4N2M0）。

图1 患者治疗期间CT 检查

图2 2019年4月16日初治时PET-CT 检查

图3 2019年4月19日行纤维支气管镜活检（H&E×400）

1.2 治疗方法

家属积极要求手术，进行第一次MDT，胸外科不建议手术治疗，先行内科治疗，考虑到不是完全无手术机会，放疗科同意内科治疗后再会诊决定是否加入放射治疗。2019年4月26日予培美曲塞联合卡铂（PC方案）化疗2 周期（培美曲塞500 mg/m2，卡铂AUC=5），2 周期后评效为疾病稳定（stable disease，SD）（图1B）。建议加用免疫治疗，家属表示同意，故于第3 周期始，联合纳武利尤单抗治疗（3 mg/kg），免疫治疗1 周期后患者咳嗽症状较前加重，出现咯血1 次，量约20 mL，口服云南白药后咯血停止，偶有右侧胸痛，并出现四肢关节肿胀，双膝为著，受力时疼痛明显（图5A）。行关节超声提示双膝、双踝、双肘关节腔积液，查风湿三项等风湿相关检查均为阴性，考虑为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。再次MDT 讨论，予洛索洛芬钠片口服后患者症状明显改善（图5B）。完善肺CT 检查（图1C），显示右肺内病灶增大，MDT 会诊考虑不除外假性进展，2019年7月16日于介入科行右肺病灶穿刺活检，病理回报（图6）肺腺癌伴大量坏死及淋巴细胞浸润，Ki-67 10%，PD-L1 肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）＞80%，阳性联合分数（combined positive score，CPS）＞80%（DAKO 22C3 抗体），微卫星稳定。继续当前PC 方案联合纳武利尤单抗治疗。免疫治疗2 周期后评效病灶缩小达部分缓解（partial resp onse，PR）（图1D），改单药培美曲塞+纳武利尤单抗维持治疗4 周期，期间评效为维持PR，无Ⅲ度以上不良反应，双膝、双肘及双踝关节积液显著好转。考虑患者仍有通过手术治愈的可能性，第三次提请MDT 会诊后，暂不建议手术治疗，建议继续行免疫治疗。遂于2019年8月28日起，继行纳武利尤单抗免疫治疗。患者在治疗过程中，未再出现关节肿痛，也无其他irAEs 的发生。继续免疫治疗7 周期后，评效维持PR（图1E）。第四次行MDT 讨论后，于2019年12月日4 至2020年1月15日行右肺上叶病灶及纵隔淋巴结放疗，DT=60 Gy/30 f。

图4 免疫组织化学CK 阳性（IHC×400）

图5 患者的关节表现

图6 假进展后病理检查（H&E×400）

2 结果

患者顺利完成右肺上叶病灶及纵隔淋巴结放疗，2020年2月18日复查维持PR 状态（图1F），后续继续免疫维持治疗。患者在后续治疗过程中，未再出现关节肿痛（图5C），也无其他irAEs 的发生。随访至2020年5月18日，未见肿瘤复发转移。

3 讨论

MDT 的核心是将来自不同领域的医疗专业人员聚集在一起，以确定患者的下一步治疗计划[2]。个体化精准治疗是肺癌未来的发展趋势，权衡疗效和不良反应是临床医生应重点考虑的问题。开展MDT 有利于制定在规范化基础上的个体化治疗方案，探讨针对肺癌患者更有效的治疗方法，从而使患者更大程度获益。该患者共进行了3 次MDT 讨论，就手术时机、免疫治疗假性进展等问题分别进行了讨论，对患者的下一步治疗制定了相应计划。

肿瘤内科：肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤，确诊时多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因[3-5]，其治疗是以延长高质量的生存为目的，治疗方案和强度因疾病阶段的不同以及基因状态不同而有所不同[6]。而早期肺癌可以通过MDT 实现较好的预后，甚至达到治愈的目的。

对于局部晚期不可切除的非小细胞肺癌（nonsmall lung cancer，NSCLC），传统的以铂类药物为基础的联合化疗方案为其标准治疗。随着分子靶向治疗的发展，针对EGFR、ALK、ROS1 等基因突变的分子靶向治疗，已成为继手术、化疗、放疗之后NSCLC 治疗的新热点。近年来，免疫治疗亦成为晚期NSCLC 的标准治疗，指南[7]中指出，对于TPS ≥50%的晚期NSCLC 患者，单药免疫治疗可以作为其一线标准治疗方案。因此，了解免疫治疗药物的疗效和irAEs 对临床实践具有重要意义。程序性死亡受体-1（progra mmed cell death-1，PD-1）和PD-L1[7]在NSCLC 治疗中起到了前所未有的功效[3]。PD-1 表达于细胞毒性T 细胞和T 调节细胞中，以应对周围组织的炎症或感染[8]。PD-L1 与PD-1 的结合限制了T 细胞对刺激的反应，导致免疫抑制[9-10]。癌细胞可以诱导PD-L1 的表达，使其自身“隐藏”不受自然免疫攻击[11]。抗PD-1 疗法破坏了这一途径，使激活的细胞毒性T细胞可以攻击癌细胞[11]。目前，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗或单药治疗已成为非鳞NSCLC 一、二线治疗的新标准。

结合该患者病情，患者行PC 方案化疗2 周期，疾病稳定未见缩小，考虑患者PD-L1 检测（淋巴结病理）TPS＞30%，故在第3 周期化疗时联合纳武利尤单抗免疫治疗。免疫治疗1 周期后出现右肺病灶较前增大，考虑不除外假进展，行右肺病灶穿刺，并检测PD-L1 TPS＞80%，CPS＞80%，继续免疫治疗1 周期后疾病达到PR，并最终为患者赢得了局部治疗的机会。

风湿免疫科：在免疫治疗过程中，当免疫检查点抑制剂对正常组织进行攻击时，就会发生irAEs[12]。irAEs 具有多样性，每个器官或系统均可能受到影响[13]。常见的irAEs 包括皮炎和甲状腺炎，较为严重的irAEs 包括肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、垂体炎（垂体功能障碍）、肾上腺炎和肌炎。免疫检查点抑制剂也会对心脏和中枢神经系统产生严重影响。irAEs 具有不可预测性。对于常规化疗，肿瘤学家预计每次剂量后10～15 天会出现严重的骨髓抑制。使用表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂，痤疮样皮疹往往在治疗的前三周内出现。然而irAEs 最早可能在第一次用药后出现，也可能晚至治疗后18 个月以上[14]，在某些情况下，在停止免疫治疗几个月后可能会发现新的irAEs[15-17]。虽然一些患者可能会经历单一的irAEs，但也有患者可能会同时或续贯出现一系列irAEs[14]。因此，随着免疫治疗的应用越来越广泛，对irAEs 的认识和管理越来越重要。

结合该患者病情，患者在应用免疫治疗1 周期后出现四肢关节肿胀，双膝为著，行关节超声提示双膝、双踝、双肘关节腔积液。经MDT 讨论，考虑为免疫相关性关节炎，予洛索洛芬钠片服后患者症状明显改善。

病理科：免疫治疗后肿瘤可能出现短暂的体积增大或者病灶数量的增加，随后出现肿瘤的迅速缩小或者SD，这种现象被称之为假性进展[18]。对于假进展主要有两种解释：1）肿瘤可以继续生长，直至有效的抗肿瘤免疫反应被激活；2）免疫系统的重新激活可能导致免疫细胞涌入肿瘤微环境，导致炎症和肿瘤负担的一过性增加[19]。第二种假设在接受细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated prot ein-4，CTLA-4）抑制剂的黑色素瘤患者的肿瘤活检组织上得到证实，显示急性炎症反应和淋巴细胞浸润[18]。因此，肺癌患者在免疫治疗过程中，出现irAEs 伴肿瘤增大、临床症状加重等，不能单纯地判断为疾病进展，一定要考虑到假性进展的可能。以往研究报道也显示，假性进展病灶的组织活检结果往往提示炎性细胞的大量浸润及组织坏死[18]。因此，当假性进展与真性进展难以鉴别时，应尽可能地再次进行活检，病理是判断假性进展的金标准。同时，临床医生也需要通过不断的经验积累以正确评估免疫治疗效果，以便更好地做出下一步抉择，选择继续免疫治疗或更改方案，而不是单纯的依靠症状的变化来决定。

结合该患者病情，患者在免疫治疗1 周期后咳嗽症状较前加重、咯血伴右侧胸痛，完善肺CT 检查显示右肺内病灶增大，行穿刺病理示肺腺癌伴大量坏死及淋巴细胞浸润，判断为假进展，同时发现PD-L1表达TPS＞80%与淋巴结的表达情况不同（TPS＞30%）。继续行免疫治疗1 周期后评效病灶较前缩小，达到PR。

该病例提示，在肺癌患者的免疫治疗中，若出现免疫相关不良事件伴肿瘤增大、临床症状加重等，不能单纯地判断为疾病进展，一定要考虑到假性进展的可能，尽可能地再次进行活检。该患者原发灶与转移灶的PD-L1 表达不同，目前尚无法判断是异质性还是治疗后改变，但提示原发灶和转移灶之间的PD-L1 表达是有可能存在不同。