1例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者靶向治疗策略探讨

杨雪 赵军

作者单位：北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科（北京市 100142）

患者，女，初诊年龄45 岁，既往体健，否认吸烟史。2016年8月9日因咳嗽入院，行胸部CT（图1A）提示右肺上叶结节影，大小27 mm × 25 mm，分叶状，周围可见毛刺；双肺弥散分布粟粒状小结节影。2016年8月18日行活检（右上肺占位）：腺癌，以腺泡状及乳头状生长方式为主；免疫组织化学：ALK-Ventana（-），ROS-1（ 弱+ ，40% ） 。基因检测（ARMS 法）示EGFR（19 外显子缺失突变）丰度4%，KRAS 未见突变。完善分期检查后诊断为右肺上叶周围型腺癌，cT1N0M1a，Ⅳa 期。

2016年8月31日开始口服吉非替尼（250 mg，qd）治疗，最佳疗效疾病稳定（stable disease,SD），无进展生存期（progression-free survival,PFS）为7 个月，服药期间出现皮疹3 级，肝功能损伤1 级，脱发1 级，对症处理后好转。2017年3月12日复查胸CT 示双肺及胸膜弥漫粟粒样结节较前增多、增大（图1B）。考虑疾病进展。血液基因检测（ARMS 法）示EGFR无突变。2017年3月23日开始行培美曲塞+卡铂方案化疗4 个周期，2 个周期评效SD，4 个周期后评效疾病进展（大脑、小脑新发多发转移，图1C，图2A）。2017年7月1日再次行血液EGFR 基因检测（ARMS 法）示EGFR 19 外显子缺失突变、EGFR 20外显子T790M 突变。2017年7月10日开始口服奥希替尼（80 mg，qd）治疗，最佳疗效SD，PFS 为5 个月（图1D），患者脑转移在奥希替尼治疗后完全消失，且在后续随访过程中未再出现脑部病灶。

2017年12月发现双侧乳腺肿物，并进行性增大（图1E，图2B）。2018年2月7日行超声引导下双侧乳腺肿物+腋窝淋巴结活检，病理示少许低分化癌浸润，免疫组织化学支持肺腺癌转移，ER（−），PR（−），HER-2（+），Ki-67（50%～75%，+），TTF-1（+），NapsinA（+），GATA3（−），ALK-Ventana（−）（图3）。乳腺肿物基因检测提示EGFR 19 外显子缺失突变、c-MET 基因扩增（二代测序，MET 拷贝数=6），未见其他基因突变/扩增/融合。2018年2月口服奥希替尼（80 mg，qd）联合卡博替尼（40 mg，qd），最佳疗效SD，皮疹3 度，对症处理后疗效不佳，2018年9月改为克唑替尼（250 mg，bid），最佳疗效SD（图1F），口服5月后再次出现皮疹3 级，不能耐受停药。停药后颈部、乳腺肿块逐渐增大。后行白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗化疗4 个周期。化疗后最佳疗效SD（图1G），目前在定期随访中，未见疾病进展征象，末次复查时间2020年11月（图1H，图2C），治疗经过见图4。

图1 肺部病灶治疗前后影像

图2 脑部病灶治疗前后影像

图3 肺癌原发灶及乳腺转移癌病理检测

图4 治疗经过总结

小结 本例患者为EGFR 突变型晚期肺腺癌患者，经过多线治疗后目前已获得4年以上生存。患者初诊时肿瘤组织存在预后相对较好的EGFR19 外显子缺失的敏感突变，根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南可选择的治疗模式包括一、二、三代单药表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI），EGFR-TKI 联合贝伐珠单抗或EGFR-TKI 联合化疗。但在2016年可选择的治疗方式并不多，OPTIMAL[1]、WJTOG3405[2]研究分别表明厄洛替尼、吉非替尼对比化疗治疗EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，能够显著延长中位PFS（厄洛替尼：13.1 个月vs.4.6 个月；吉非替尼：9.2个月vs.6.3 个月）。EURTAC Ⅲ期试验[3]也显示，厄洛替尼对比化疗治疗EGFR 阳性NSCLC 患者的中位PFS 更长（9.7 个月vs.5.2 个月）。本例患者一线接受吉非替尼治疗仅获得SD 最佳疗效，PFS 为7 个月，与多个Ⅲ期临床试验的中位PFS（9～13 个月）存在差距，考虑患者肿瘤组织中EGFR 突变丰度为4%，属于偏低的水平，可能是疗效欠佳的原因之一；另外不除外患者在初治时即合并伴随基因如c-MET 扩增、TP53突变、PTEN 突变或程序性死亡因子配体1（programmed death-ligand-1，PD-L1）高表达等不良预后因素[4]，但由于当时检测手段的局限性，该患者并未进行多基因测序及PD-L1 表达的检测。

患者二线治疗接受了标准含铂双药化疗后出现全脑多发转移，与EGFR-TKI 耐药后二线应用化疗相关临床研究的PFS 数据基本一致。而脑局部进展可能与化疗药物无法透过血脑屏障相关。考虑患者在化疗耐药后检测到T790M 突变，奥希替尼对于脑转移效果佳，客观缓解率（objective response rate，ORR）高达70%[5]，且患者并无脑转移症状，因此在三线选择了单药奥希替尼治疗，而未联合脑局部放疗。

患者在奥希替尼耐药后进行基因检测，发现EGFR 19 外显子缺失敏感突变仍然存在，同时合并c-MET 基因扩增。MET 扩增是奥希替尼最为常见的耐药机制之一，占7%～24%[6]。MET 属于肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。MET 扩增可导致PI3K 通路激活和肿瘤耐药[7]。MET 抑制剂可以阻断c-MET 信号，双重抑制两种PI3K 通路上游激活蛋白（EGFR 和c-MET）可能会产生协同治疗效果[8]。目前已上市的多靶点METTKI 包括卡博替尼、克唑替尼等，及单靶点MET-TKI如沃利替尼、卡马替尼等。目前多采用联合治疗模式以避免c-MET 扩增导致奥希替尼耐药。TATTON 研究[9]显示，奥希替尼联合MET 抑制剂沃利替尼对于EGFR-TKI 耐药后c-MET 扩增且T790M 阴性患者，ORR 为65%，中位PFS 为9 个月。此外，SAVANN AH 以及EMD Serono 等多项奥希替尼联合MET 抑制剂的研究也在开展中。目前，较为成熟的MET 抑制剂如沃利替尼对于中国肺癌患者尚不可及。本例患者联合方案选择了奥希替尼联合卡博替尼。卡博替尼是小分子多靶点TKI，靶点包括MET、VEGFR、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。因卡博替尼为多靶点药物，故不良反应相对较大。本例患者因不能耐受卡博替尼不良反应换用克唑替尼。虽然克唑替尼获批的适应证为晚期ALK/ROS-1 融合基因阳性NSCLC，但无论从基础试验还是小样本研究都证实其对c-MET 扩增初步有效。但遗憾的是本例患者因不能耐受克唑替尼不良反应，在用药5 个月后再次停药。综上所述，本例患者采用奥希替尼联合c-MET 抑制剂的治疗方法合理且有效。在应用两种靶向药物联合时，需注意两药是否有协同效应，更要关注两者不良反应是否存在叠加。

靶向治疗已成为晚期EGFR 突变NSCLC 的一线首选治疗方案，但如何针对不同的患者（如不同突变类型、肿瘤负荷、转移部位、合并症）采取最佳的治疗方案，临床上仍需根据患者自身情况进行个体化、精准化治疗。而对于奥希替尼耐药后处理，目前临床上尚无统一标准，建议完善奥希替尼耐药后二次活检，根据活检结果决定下一步治疗方案。