乌司他丁联合前列地尔辅助治疗脓毒症所致急性呼吸窘迫综合征的临床疗效及预后Δ

向 海，刘翠华

(1.绵阳市中心医院呼吸与危重症科，四川 绵阳 621000； 2.绵阳市中心医院急诊医学科，四川 绵阳 621000)

肺部是脓毒症最易累及的器官，急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是脓毒症的出现最早、发病率最高的并发症之一，以中性粒细胞肺部浸润积聚，肺血管通透性增加和弥漫性损伤为特征[1]。体内大量炎症介质释放，损伤肺血管内皮细胞，继而激活凝血系统，导致血液黏滞度明显升高[2]。因此，抗炎、抗凝血和保护血管内皮功能在脓毒症所致ARDS治疗中有重要意义。乌司他丁是急危重症常用药物，具有抗炎、抗氧化、改善循环和器官灌注以及保护脏器功能等多种生物学功能，用于急性肺损伤和ARDS，可减少炎症细胞浸润和肺水肿，纠正低氧血症[3]。前列地尔是天然前列腺素类物质，具有扩血管、抗凝和改善循环功能等作用，治疗心脑血管疾病有显著的效果[4]。前列地尔还能有效抑制肺内中性粒细胞聚集和促炎因子的释放，扩张肺血管，减轻肺损伤[5]。本研究尝试将乌司他丁与前列地尔联合用于脓毒症所致ARDS的治疗，探讨其临床疗效，旨在为临床治疗提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年2月至2020年3月绵阳市中心医院收治的脓毒症所致ARDS患者79例。纳入标准：(1)符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[6]和2012年柏林ARDS诊断标准[7]；(2)需有创机械通气治疗者；(3)均告知患者直系亲属本研究目的，获得同意，已签署同意书。排除标准：(1)心力衰竭或液体过负荷引起呼吸衰竭者，肺挫伤、严重烧伤及重症胰腺炎等其他因素所致ARDS者；(2)凝血机制障碍者、血液系统疾病者；(3)合并严重中枢神经系统疾病、恶性肿瘤及肝肾功能不全者。采用随机数字表法将患者分为观察组(40例)和对照组(39例)。观察组患者中，男性23例，女性17例；年龄45～60岁，平均(52.65±3.71)岁；脓毒症分类：一般脓毒症29例，脓毒症休克11例；ARDS分级[6]：轻度(氧合指数201～300 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 kPa)17例，中度(氧合指数101～200 mm Hg)15例，重度(氧合指数≤100 mm Hg)8例。对照组患者中，男性25例，女性14例；年龄43～61岁，平均(52.71±3.86)岁；脓毒症分类：一般脓毒症27例，脓毒症休克12例；ARDS分级：轻度15例，中度17例，重度7例。两组患者一般资料比较的均衡性良好。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

所有患者入院后行充分镇静、床旁心电监护、气管插管、低潮气量呼吸机辅助通气，积极予以抗感染、抗休克和营养支持等治疗。对照组患者在基础治疗上采用乌司他丁注射液(规格为1 ml：5万U)30 万U加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注，每12 h给药1 次，连续治疗7 d。观察组患者在基础治疗上采用乌司他丁联合前列地尔治疗，乌司他丁方法同对照组；前列地尔注射液(北京泰德制药有限公司，规格2 ml：10 μg)2.5 μg/h，静脉泵注4 h，1日1次，连续治疗7 d。

1.3 观察指标

(1)比较两组患者机械通气时间、住院时间，治疗前、治疗7 d后进行急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)评分和顺序序贯器官衰竭评估(sequential organ faliure assessment，SOFA)评分。APACHEⅡ评分根据体温、平均动脉压、心率、呼吸、动脉血氧分压(PaO2)、pH、血钠水平及血钾水平等计算，总分0～71分[8]。SOFA评分根据氧合指数(PaO2/FiO2)、呼吸支持、凝血功能、肝功能、肾功能及神经功能等计算，总分0～48分[9]。(2)于治疗前、治疗3 d和治疗7 d检测患者的血气指标[PaO2、动脉二氧化碳分压(PaCO2)和 PaO2/FiO2]、炎症因子[C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]、凝血指标[D-二聚体、纤维蛋白原(Fib)]和肺血管通透性指标水平。肺血管通透性指标包括血管外肺水指数(EVLWI)和肺血管通透性指数(PVPI)，采用脉搏指示连续心排血量监测技术，经肺热稀释法测定，6 h测量1次，取24 h平均值为当日数据。(3)记录治疗期间药物相关不良反应和住院后28 d内患者临床结局。

1.4 统计学方法

采用Student-t检验正态分布计量资料的差异性，采用Mann-Whitney检验偏态分布计量资料的差异性。不同时间点数据观测采用重复测量方差分析，若存在交互效应采用LSD-t检验组间差异性。采用χ2检验计数资料的差异性。采用Kaplan-Meier绘制两组患者近期生存率的差异。检验水准α=0.05。以上数据分析均由具有医学统计学专业背景人员采用SPSS 25.0统计学软件进行。

2 结果

2.1 两组患者临床指标、APACHEⅡ评分及SOFA评分比较

观察组患者的机械通气时间、住院时间明显短于对照组；两组患者治疗后的APACHEⅡ评分、SOFA评分均较治疗前明显降低，且观察组患者治疗后的APACHEⅡ评分、SOFA评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床指标、APACHEⅡ评分及SOFA评分比较Tab 1 Comparison of clinical indicators, APACHEⅡ score and SOFA score between two groups

2.2 两组患者治疗前后血气指标比较

两组患者治疗过程中PaCO2、PaO2及PaO2/FiO2的变化显著(FPaCO2=23.154，FPaO2=16.352,FPaO2/FiO2=19.356，P均=0.000)，PaO2、PaO2/FiO2逐渐升高，明显高于治疗前，PaCO2逐渐降低，明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；PaCO2、PaO2及PaO2/FiO2在组间与时间存在交互效应(FPaCO2=12.354，FPaO2=8.246，FPaO2/FiO2=11.264，P均=0.000)，观察组患者治疗3、7 d时PaO2、PaO2/FiO2明显高于对照组(P<0.05)，PaCO2明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后PaCO2、PaO2及PaO2/FiO2比较Tab 2 Comparison of PaCO2, PaO2 and PaO2/FiO2between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后炎症因子和凝血指标比较

两组患者治疗过程中CRP、TNF-α、D-二聚体及Fib变化显著(FCRP=19.365，FTNF-α=25.351,FD-二聚体=24.197，FFib=20.195，P均=0.000)，均逐渐降低且明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；CRP、TNF-α、D-二聚体及Fib在组间与时间存在交互效应(FCRP=13.265，FTNF-α=16.352，FD-二聚体=15.498 ，FFib=14.352，P均=0.000)，观察组患者治疗3、7 d时 CRP、TNF-α、D-二聚体及Fib水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后CRP、TNF-α、D-二聚体及Fib水平比较Tab 3 Comparison of CRP, TNF-α, D-dimer and FIB between two groups before and after

2.4 两组患者治疗前后EVLWI、PVPI比较

两组患者治疗过程中EVLWI、PVPI变化显著(FEVLWI=22.165,FPVPI=21.495，P均=0.000)，EVLWI、PVPI均逐渐降低且明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；EVLWI、PVPI在组间与时间存在交互效应(FEVLWI=16.352,FPVPI=15.498，P均=0.000)，观察组患者治疗3、7 d时EVLWI、PVPI明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后EVLWI、PVPI比较Tab 4 Comparison of EVLWI and PVPI between two groups before and after treatment

2.5 不良反应和预后

观察组1例患者发生腹泻；对照组1例患者发生粒细胞

减少，1例患者发生丙氨酸转氨酶升高；均未做特殊处理，停药后症状好转。两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.321，P=0.571)。住院28 d内，观察组7例患者死亡，对照组16例患者死亡，观察组患者住院28 d存活率明显高于对照组，差异有统计学意义(Log-Rank检验，χ2=5.771，P=0.016)，见图1。

图1 两组患者住院28 d内生存曲线图Fig 1 Survival curves within 28 d of length of stay for both groups

3 讨论

脓毒症是一种常见的致命性疾病，其所致ARDS会明显延长患者的住院时间，死亡率高。目前缺乏有效的预防和救治措施，临床治疗以对症支持性治疗为主，尽管近年来ARDS相关分子机制的研究不断深入，通气策略不断改进，但是其死亡率仍居高不下[10]。脓毒症介导的炎症瀑布反应、氧化应激反应可诱导肺泡-毛细血管内皮屏障通透性改变，继而引发微血栓形成，导致呼吸系统严重损伤，因此，积极抗炎、抗凝以及改善肺血管内皮功能在脓毒症所致ARDS的治疗中有积极的作用和意义。

乌司他丁在重症感染、休克、胰腺炎及全身炎症反应综合征等重症疾病治疗方面有显著的临床效果，在ARDS的治疗封面已被多数研究结果证实可改善患者呼吸力学，纠正低氧状态，降低患者病死率[11-13]。前列地尔具有卓越的抗血小板聚集、舒张血管平滑肌作用[14]；同时，前列地尔能降低肺动脉压，改善肺循环，保护肺组织，可用于急性肺损伤的治疗[15]。本研究结果表明，乌司他丁与前列地尔联合应用较单独应用乌司他丁可更明显缩短机械通气时间和住院时间，降低APACHEⅡ评分和SOFA评分，纠正低氧血症状态。其原因在于，前列地尔可扩张肺血管，改善肺微循环，进而减轻肺水肿程度和肺损伤；其次，前列地尔可抑制c-Jun氨基末端激酶、细胞外信号调节激酶1/2和p38/丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，减少下游炎症细胞因子表达，减轻炎症损伤[16]。本研究中，观察组患者治疗后的血清CRP、TNF-α水平明显低于对照组，说明乌司他丁联合前列地尔可显著提高抗炎效果，进而减轻中性粒细胞浸润和黏附介导的炎症损伤。

ARDS早期，在致病因子、炎症因子刺激下，血小板活化、聚集，由于肺血管通透性增高，极容易出现肺部微血栓导致患者死亡[17]。本研究中，两组患者治疗后的血清D-二聚体、Fib水平明显降低，说明经过治疗两组患者的血液高凝状态均得到了有效改善。乌司他丁可抑制凝血酶、凝血因子和纤溶系统过度激活，减少纤溶蛋白原分解和D-二聚体生成，发挥抗凝作用[18]。前列地尔通过活化腺苷酸环化酶，诱导血小板内环腺苷酸表达，抑制血栓素A2释放，进而防止血小板凝聚和血栓形成，具有较强的抗血小板聚集、抗凝功能[19]。本研究结果表明，乌司他丁联合前列地尔可发挥更显著的抗血小板聚集、抗凝效果，可能的原因是2种药物联合应用可发挥协同抗凝、调节凝血/纤溶系统功能的作用。

肺血管通透性增加是ARDS肺水肿的主要原因，保护肺血管内皮功能、降低肺血管通透性对ARDS的治疗有重要意义。EVLWI作为血管肺水程度的敏感指标，与OI指数[20]、肺泡灌洗液中人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白含量[21]密切相关。PVPI可准确反映肺毛细血管通透性改变和ARDS的严重程度[22]。本研究中，两组患者治疗后的EVLWI、PVPI均降低。对照组患者EVLWI、PVPI降低的原因是乌司他丁可通过抑制TNF-α介导的氧化应激损伤，增加人肺微血管内皮细胞中血管内皮钙黏蛋白表达，保护血管内皮细胞屏障功能，进而减轻肺血管通透性[23]。观察组患者治疗后EVLWI、PVPI水平低于对照组，原因为血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素Ⅱ 1型受体提高肺血管张力，增加血管通透性，引起肺水肿，前列地尔可调节血管紧张素Ⅱ以及血管通透性相关细胞因子，降低肺血管通透性；其次，前列地尔可抑制凋亡相关基因表达，继而抑制上皮细胞凋亡，维持上皮细胞完整性，降低肺血管通透性[16]。本研究中，两组患者均未出现严重不良反应，观察组患者28 d存活率高于对照组，提示乌司他丁联合前列地尔可提高脓毒症所致ARDS患者的近期存活率，对改善患者预后有益。

综上所述，乌司他丁联合前列地尔可更有效抑制炎症反应，纠正血液高凝状态，降低肺血管通透性，进而缩短治疗和住院时间，改善预后，在辅助治疗脓毒症所致ARDS方面有较高应用价值。