血管加压素与重症患者预后的相关性研究

李艳秀，朱恩泽，周春雷，刘 云，左祥荣，李京杭，曹 权

（1.南京医科大学第一附属医院a.重症医学科；b.心脏大血管外科，江苏 南京 210029；2.南京医科大学第二附属医院消化医学中心，江苏 南京 210028；3.南京医科大学附属儿童医院病理科，江苏 南京 210029）

在重症监护病房（intensive care unit，ICU）约有1/3的患者合并循环衰竭，导致重症患者死亡率明显增加[1]。如何维持足够的平均动脉压以保障主要器官的有效灌注是抢救休克患者最主要的措施。在充分的液体复苏后，血管升压药物通常用于维持目标平均动脉压。儿茶酚胺类药物如去甲肾上腺素，是目前使用最广泛的一线升压药物[2]。然而高剂量儿茶酚胺药物可能与较高的并发症风险有关，包括心肌缺血、心功能下降、心律失常、组织耗氧量增加和肺动脉高压等[3]。血管加压素相对缺乏在休克患者中较常见，一些临床研究也报道了早期合并使用血管加压素可减少去甲肾上腺素的剂量，并缩短平均动脉压达到目标的时间[4]。但目前关于血管加压素对重症患者预后的影响仍未达成共识。本研究旨在探讨血管加压素的使用对重症患者预后的影响。

对象与方法

一、研究对象

重症医学信息监护数据集Ⅲ（Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅲ，MIMIC-Ⅲ）包含了美国贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）5万多例重症患者去隐私化的医疗信息，包含了患者的人口学资料、诊断代码、生命体征、实验室检查结果、医疗干预信息和生存信息等。本研究所有数据均来源于MIMIC-Ⅲ，使用倾向性评分匹配法对是否使用血管加压素治疗的2组患者的基本变量进行匹配。

二、研究方法

MIMIC-Ⅲ样本量大，数据全面、可靠,且经过严格的去隐私处理[5]。利用PostgreSQL 9.6软件对所有重症患者信息进行提取，包括年龄，入院时间，死亡时间，体质量指数（body mass index,BMI），合并症（高血压、糖尿病、慢性肺心病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全），实验室检查（白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、胆红素、血糖），血气分析数据（碳酸氢盐、阴离子间隙、乳酸），序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）及全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）评分。结局指标为患者的住院时间、住ICU时间、院内死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及长期死亡率。

三、统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理和分析。连续性资料以±s表示，2组间比较使用Mann-Whitney检验；二分类资料以频数和百分比表示，2组间比较使用χ2检验。采用COX回归及倾向性评分匹配2种方法检验血管加压素与结局指标的相关性。COX多因素回归分析评估血管加压素的使用与患者死亡的相关风险，并校正年龄、BMI、合并症、实验室检查、血气分析数据、SOFA评分及SIRS评分等变量，结果以风险比（hazard ratio,HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。倾向性匹配法对2组患者的基本变量进行1∶1匹配，匹配容差为0.02，对匹配后的2组结局变量的差异依据变量类型选择χ2检验或Mann-Whitney检验进行比较。使用Logistics回归对使用血管加压素的相关因素进行评估，结果以优势比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组间基本变量比较

共提取了57 785例重症患者的基本信息及临床资料，其中有2 171例患者使用血管加压素。共有1 168对患者纳入匹配后的模型。匹配后2组间的性别、年龄、BMI等基本变量差异无统计学意义。匹配前与未使用血管加压素的患者相比，使用血管加压素的患者年龄较大，男性比例较高，BMI、白细胞计数、胆红素水平、乳酸、阴离子间隙、血糖、SOFA评分及SIRS评分较高，糖尿病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全发病率较高，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）率及机械通气率较高（均P＜0.05），碳酸氢盐、血红蛋白、血小板计数及高血压发病率较低（均P＜0.05）。使用血管加压素患者的院内死亡率（8.2%比58.2%）、30 d死亡率（9.9%比55.3%）、1年死亡率（17.4%比64.3%）、长期死亡率（25.6%比68.4%）、住院时间[（10.1±12.3）d比（16.0±16.4）d]及住ICU时间[（4.7±9.5）d比（11.1±12.6）d]均明显高于未使用血管加压素的患者（均P＜0.05）（见表1）。

二、血管加压素与重症患者预后的相关性

匹配后结果显示，使用血管加压素患者的院内死亡率、30 d死亡率、1年死亡率、长期死亡率、住院时间及住ICU时间均明显高于未使用血管加压素的患者（见表1）。COX多因素回归分析发现，在校正年龄、BMI、合并症（高血压、糖尿病、慢性肺心病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全）、实验室检查（白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、胆红素、血糖）、血气分析（碳酸氢盐、阴离子间隙、乳酸）、SOFA评分及SIRS评分后，血管加压素的使用是院内死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及长期死亡率增加的独立危险因素（均P＜0.001）此外，年龄、乳酸、SOFA评分及SIRS评分的增加和机械通气的使用均与院内死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及长期死亡率增加独立相关，而BMI和血红蛋白的增加与死亡率下降独立相关（均P＜0.01）；慢性肺心病是30 d死亡率、1年死亡率以及长期死亡率增加的独立危险因素（均P＜0.05）；慢性心功能不全和CRRT为1年死亡率及长期死亡率增加的独立危险因素（均P＜0.05）；高血压与长期死亡率增加独立相关（P＜0.05）（见表2～5）。

表1 两组间基本特征及倾向性匹配后基本特征比较[±s/n(%)]

变量 倾向性匹配前 P 倾向性匹配后 P非血管加压素(n=55 614)血管加压素(n=2 171) 非血管加压素(n=1 168)血管加压素(n=1 168)人口学资料年龄(岁) 64.2±57.8 71.2±43.8 ＜0.001 71.2±43.8 70.7±41.6 0.721年龄＞60岁[n(%)] 29 321(52.7) 1 409(64.9) ＜0.001 765(65.5) 774(66.3) 0.720男性[n(%)] 31 018(55.8) 1 280(59.0) 0.002 691(59.2) 709(60.7) 0.467 BMI(kg/m2) 25.6±9.9 28.9±7.8 ＜0.001 29.1±7.8 28.9±8.1 0.104 BMI≥28 kg/m2[n(%)] 9 708(37.4) 715(47.7) ＜0.001 577(49.4) 554(47.4) 0.362实验室检查白细胞计数(×109/L) 13.7±10.4 18.0±16.5 ＜0.001 18.2±20.8 18.2±11.9 0.650阴离子间隙(mmol/L) 15.6±4.6 19.4±6.7 ＜0.001 18.3±6.2 18.3±5.7 0.766碳酸氢盐(mmol/L) 25.1±4.4 22.6±5.1 ＜0.001 23.8±4.7 23.0±4.8 0.512胆红素(μmol/L) 2.1±4.2 3.6±6.7 ＜0.001 3.1±2.9 3.1±6.0 0.578血糖(mmol/L) 9.9±5.8 11.9±6.5 ＜0.001 11.8±5.8 11.7±5.8 0.787血红蛋白(g/L) 125.0±26.0 11.08±21.0 ＜0.001 120.0±20.0 119.0±19.0 0.362乳酸(mmol/L) 2.8±2.2 5.7±4.5 ＜0.001 4.7±4.0 4.8±3.6 0.434血小板计数(×109/L) 253.4±118.9 227.2±134.4 ＜0.001 239.6±137.8 238.1±133.6 0.991重症评分SOFA(分) 3.7±2.9 9.2±4.2 ＜0.001 8.5±3.7 8.8±3.6 0.051 SIRS(分) 2.5±1.1 3.3±0.8 ＜0.001 3.3±0.8 3.3±0.8 0.238并发症[n(%)]高血压 26 394(47.5) 1 004(46.2) ＜0.001 568(48.6) 567(48.5) 0.989糖尿病 13 412(24.1) 623(28.7) ＜0.001 345(29.5) 325(27.8) 0.386慢性心功能不全 12 996(23.4) 878(40.4) ＜0.001 502(43.0) 500(42.8) 0.972慢性肺心病 9 612(17.3) 409(18.8) 0.060 242(20.7) 227(19.4) 0.471慢性肾功能不全 7 512(13.5) 447(20.6) ＜0.001 242(20.7) 239(20.5) 0.917 CRRT[n(%)] 461(0.8) 471(21.7) ＜0.001 192(16.4) 214(18.3) 0.252机械通气[n(%)] 23 238(41.8) 1 972(90.8) ＜0.001 1 073(91.9) 1 105(94.6) 0.060结局指标[n(%)]院内死亡率 4 548(8.2) 1 264(58.2) ＜0.001 276(23.6) 577(49.4) ＜0.001 30 d死亡率 5 517(9.9) 1 201(55.3) ＜0.001 264(22.6) 536(45.9) ＜0.001 1年死亡率 9 696(17.4) 1 396(64.3) ＜0.001 381(32.6) 649(55.6) ＜0.001长期死亡率 14 250(25.6) 1 486(68.4) ＜0.001 461(39.5) 707(60.5) ＜0.001住院时间(d) 10.1±12.3 16.0±16.4 ＜0.001 16.0±14.9 18.2±16.8 ＜0.001住ICU时间(d) 4.7±9.5 11.1±12.6 ＜0.001 8.9±10.6 13.1±13.5 ＜0.001

表2 多因素COX回归分析院内死亡的相关危险因素

表3 多因素COX回归分析30 d死亡的相关危险因素

三、与血管加压素使用相关的因素

进一步使用Logistics多因素回归分析发现，与血管加压素使用相关的因素有：年龄＞60岁，白细胞、乳酸水平升高，较高的SOFA评分及SIRS评分，合并有慢性心功能不全（见表6）。

表5 多因素COX回归分析长期死亡的相关危险因素

表6 Logistics多因素回归分析与使用血管加压素相关的因素

讨 论

低血压是休克的主要特征，早期积极的液体复苏如仍不能维持循环稳定，可考虑加用血管活性药物来提升血压，从而维持足够的平均动脉压水平以确保重要脏器的有效灌注。目前，血管加压药去甲肾上腺素已成为临床上休克患者升压的首选用药[2]。然而，对于需使用大剂量升压药物维持血压的严重休克患者，单一使用去甲肾上腺素往往达不到理想的升压效果，并且大剂量去甲肾上腺素的使用可能增加儿茶酚胺类药物相关并发症的发生风险[3]。2016拯救脓毒症战役（surviving sepsis campain，SSC）指南[6]建议当需要大剂量升压药物维持血压时，可以考虑加用血管加压素以减少去甲肾上腺素的剂量，并缩短平均动脉压达到目标时间。但是血管加压素对重症患者预后的影响目前仍缺乏大样本临床研究。本研究基于MIMIC-Ⅲ，对血管加压素与重症患者预后的相关性进行大样本回顾性研究。

本研究发现，在COX多因素回归分析模型中，血管加压素的使用是院内死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及长期死亡率增加的独立危险因素。在使用倾向性匹配评分法对基本变量进行匹配后，发现血管加压素的使用仍然与重症患者的院内死亡率、30 d死亡率、1年死亡率、长期死亡率、住院时间及住ICU时间升高明显相关。

目前临床采用的血管加压素主要有垂体后叶素及特利加压素。2012年黄晓英等[7]报道，在一项包含101例感染性休克患者的随机对照试验中，去甲肾上腺素联合垂体后叶素可减少去甲肾上腺素剂量，同时增加乳酸清除率。王忠和等[8]进行的一项包括80例脓毒症休克患者的前瞻性对照试验发现，在去甲肾上腺素抗休克治疗的同时加用小剂量垂体后叶素，可明显改善感染性休克患者的血流动力学状态，并提高乳酸清除率。目前的研究以比较儿茶酚胺联合血管加压素与儿茶酚胺药物单用对患者预后的影响为主，且多为小样本研究，因此研究结果代表性不高。尽管联用垂体后叶素可能会改善患者预后，但获益的人群可能仅针对需使用大剂量升压药的严重休克患者，对于轻中度休克患者使用垂体后叶素能否改善预后目前仍不清楚。近期一项高质量荟萃分析对比了血管加压素与其他升压药对感染性休克患者预后的影响。该研究纳入4项随机对照试验共1 453例研究对象，结果显示血管加压素与其他升压药相比并未改善患者预后[9]。

在目前的休克相关指南中，血管加压素并不是首先推荐的升压药[10]，仅对于去甲肾上腺素反应较差的患者建议联合血管加压素治疗。临床上对于使用血管加压素的顾虑主要是其会导致内脏缺血的风险。一项关于血管加压素的荟萃分析显示，联合使用血管加压素可显著增加消化道缺血的风险[9]。本研究通过大样本数据探讨了血管加压素对重症患者预后的影响，发现血管加压素的使用与重症患者死亡率增加及不良预后明显相关。

本研究对使用血管加压素治疗的相关因素进行了分析，研究发现年龄＞60岁，白细胞、乳酸水平升高，较高的SOFA评分及SIRS评分，合并慢性心功能不全，是重症患者使用血管加压素的主要相关因素。这些相关因素提示使用血管加压素的患者往往年龄较大且多合并多器官功能衰竭，尤其是心功能不全。对于这部分患者去甲肾上腺素或多巴胺用量较大，往往需要联合使用血管加压素以维持足够的动脉血压。

综上所述，本研究利用倾向性评分匹配法及COX多因素回归进行大样本回顾性研究，发现血管加压素的使用是影响重症患者预后的独立危险因素，可明显增加重症患者死亡率、CRRT率、机械通气率及住院时间。对于是否使用血管加压素临床上应该谨慎评估。