无症状糜烂性食管炎的危险因素分析

孙 超，姚玮艳，黄 佳，朱 颖，汤玉茗

（上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科，上海 200025）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是指胃内容物反流引起令人不适的症状和（或）并发症[1]。根据有无胃镜下食管糜烂GERD进行分类，可分为非糜烂性反流病（nonerosive reflux disease,NERD）及糜烂性食管炎（erosive esophagitis,EE）。其中NERD是指存在反流相关症状，但在胃镜检查中没有发现食管黏膜糜烂；而EE是指存在反流相关症状并在胃镜检查中观察到食管远端黏膜糜烂[1]。然而，需要注意的是，有一部分EE患者没有反流相关症状，被称为无症状EE（asymptomatic EE,AEE）[2-3]。

通常在进行胃镜的常规体检时才会意外发现AEE的存在，因其缺乏症状，容易被忽视。AEE患者同样有发生食管并发症的风险，如出血、狭窄、Barrett食管和腺癌等[4]，但是在人群中进行大规模的内镜筛查AEE显得不切实际。

本研究旨在探索AEE的患病率、危险因素、预后情况及对治疗的反应，以便指导临床能够筛查出高危患者，使患者进行内镜筛查并得到及时治疗。

材料与方法

一、研究对象

收集2014—2019年在我院行胃镜体检的5 239例患者的临床资料。所有受试者都签署知情同意书，大部分完成了包括年龄、性别、体重和身高等一般信息采集，以及问卷调查，其中包括GERD相关症状：①烧心、反酸；②上腹部疼痛或胸痛；③不典型症状，如吞咽困难、癔球症、声嘶和咳嗽等。排除标准：①有上消化道手术史；②近期接受质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、组胺-2受体拮抗剂、硫糖铝、抗胆碱药物、胃肠道动力药和非甾体抗炎药等药物治疗；③没有完成调查问卷的个体；④胃肠道肿瘤、食管损伤相关疾病（如异物、真菌性食管炎或嗜酸性食管炎）和消化性溃疡。排除55例患者，最后5 184例无GERD相关症状的个体被纳入研究，其中475例（9.2%）符合AEE的诊断，男性395例（83.2%），女性80例（16.8%）；平均年龄（51.63±0.43）岁。在无EE也无GERD相关症状的个体中分层随机抽样选择了950例年龄和性别相匹配的个体作为对照组，平均年龄（51.63±0.30）岁。本研究得到我院伦理委员会的批准（KY2020-51）。

二、临床特征

收集2组的临床特征，如胃镜检查结果、性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、血细胞计数、肝功能、肾功能、血脂、糖代谢、甲状腺功能和腹部超声检查。超声由于无创性和高敏感性的特征，作为诊断脂肪肝的首选方法。胰岛素抵抗的评估分为直接法和间接法，本研究纳入病例较多，采用了稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）。

三、内镜检查与幽门螺杆菌感染状况

胃镜检查由我院经验丰富的内镜医师完成。当食管下段可见黏膜糜烂时，诊断为EE。食管炎根据洛杉矶（Los Angeles，LA）分类法A～D级进行分级[5]。在内镜下检查幽门螺杆菌感染时，从胃窦的大弯侧或小弯侧进行活检[6]。弯曲菌样微生物（Campylobacter-like organisms，CLO）试验阳性提示活动性幽门螺杆菌感染。血清抗幽门螺杆菌抗体和13C-尿素呼气试验（urea breath test，UBT）也用于检测是否存在幽门螺杆菌感染。13C-UBT的临界值为3.5[7]。本研究中幽门螺杆菌的检测主要依据病理活检。

四、AEE随访

140例AEE患者在我院确诊后接受了内镜随访。根据随访结果，调查治疗情况和内镜复查后的结果变化。根据中国胃食管反流病专家共识[8]，PPI为治疗GERD的首选药物。因AEE无GERD症状，不影响生活质量且目前尚无关于AEE治疗的研究，因此，予以PPI治疗4周。接受PPI治疗的AEE患者归入PPI治疗组，而未接受治疗的AEE患者归入非治疗组。

五、统计分析

结 果

一、临床特点

475例AEE患者中食管炎A级338例（71.2%），B级125例（26.3%），C级11例（2.3%），D级1例（0.2%）。经内镜诊断为食管裂孔疝AEE组共有62例（13.1%），明显高于健康对照组（6.6%）（P＜0.001）。AEE组的BMI高于对照组（P=0.001）（见表1）。

二、实验室检查

AEE患者的血红蛋白（P=0.031）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）（P=0.034）显著高于对照组，而前白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素和白蛋白在2组间差异无统计学意义。尿酸水平高于健康对照组（P=0.041），然而血尿素氮和肌酐水平2组差异无统计学意义（均P＞0.05）。AEE患者的三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等指标与对照组比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），糖化血红蛋白（P=0.003）和胰岛素抵抗（P=0.001）显著高于对照组。对照组的游离甲状腺素较低（P=0.010），其他甲状腺功能指标差异无统计学意义（均P＞0.05）。幽门螺杆菌感染比例差异无统计学意义（P=0.551）（见表1）。

表1 AEE组与对照组临床特点及实验室检查比较[n(%)/±s]

表1 AEE组与对照组临床特点及实验室检查比较[n(%)/±s]

临床特点 对照组(n=950）AEE组(n=475) t/χ2 P年龄(岁) 51.63±0.30 51.63±0.43-0.012 0.963男性[n(%)] 790(83.2) 395(83.2) 0 BMI（kg/m2） 23.01±0.10 23.95±0.15 5.177 0.001食管裂孔疝[n(%)] 63(6.6) 62（13.1）2.526＜0.001 C反应蛋白(mg/L) 1.6±0.2 1.4±0.08 0.741 0.045白细胞计数(×109/L) 6.11±0.07 6.16±0.09-0.434 0.669红细胞计数(×1012/L) 4.87±0.02 4.94±0.03-1.987 0.091血红蛋白(g/L) 148.03±0.57 150.18±0.80-2.222 0.031血小板(×109/L) 208.05±2.17 207.81±3.15 0.065 0.866糖化血红蛋白(%) 5.62±0.03 5.75±0.05 2.526 0.003空腹血糖(mmol/L) 5.52±0.04 5.60±0.06 1.172 0.242胰岛素抵抗(mmol·mU/L2) 2.24±0.11 2.84±0.19 3.251 0.001前白蛋白(mg/L) 288.02±2.04 288.32±2.99 0.035 0.696谷丙转氨酶(U/L) 28.36±0.70 28.95±1.01 0.406 0.534谷草转氨酶(U/L) 24.56±0.41 24.25±0.46-0.666 0.800碱性磷酸酶(U/L) 67.67±0.70 69.06±1.05 1.434 0.252 GGT(U/L) 35.69±1.39 44.27±3.01 3.007 0.034总胆红素(μmol/L) 15.62±0.23 15.54±0.35-0.512 0.678直接胆红素(μmol/L) 2.562±0.04 2.515±0.05-0.699 0.692总蛋白(g/L) 72.45±0.17 72.33±0.21-0.694 0.938白蛋白(g/L) 44.80±0.12 44.75±0.16-0.107 0.694总胆汁酸(μmol/L) 3.50±0.11 3.99±0.28 1.527 0.823血尿素氮(mmol/L) 5.31±0.05 5.21±0.06-1.576 0.306肌酐(μmol/L) 80.16±0.51 80.42±0.78 0.522 0.935尿酸(μmol/L) 344.70±2.94 356.32±4.19 2.243 0.041三酰甘油(mmol/L) 1.82±0.06 1.85±0.07 0.165 0.192总胆固醇(mmol/L) 5.12±0.04 5.13±0.05 0.247 0.940高密度脂蛋白(mmol/L) 1.30±0.01 1.30±0.02-0.836 0.298低密度脂蛋白(mmol/L) 3.17±0.03 3.17±0.04 0.338 0.873游离脂肪酸(mmol/L) 0.49±0.01 0.52±0.02 1.240 0.237游离三碘甲状腺原氨酸(pmol/L)4.48±0.02 4.44±0.04-0.903 0.183游离甲状腺素(pmol/L) 13.36±0.07 13.22±0.15-2.951 0.010促甲状腺素(mU/L) 1.95±0.13 1.85±0.09 1.263 0.310甲状腺球蛋白抗体(U/mL)9.51±2.14 7.69±3.53-0.467 0.132甲状腺过氧化物酶抗体(U/mL)12.65±3.55 16.27±6.40-0.440 0.456幽门螺杆菌感染(n/N) 128/509 68/306 0.175 0.551病理 72/276 43/182 0.353 0.552 13C呼气试验 16/63 13/34 1.737 0.188幽门螺杆菌抗体 40/170 12/90 3.824 0.051影像学(n/N)脂肪肝 191/429 137/244 8.414 0.004胆结石 30/429 11/244 3.087 0.195胆囊息肉 17/429 9/244 0.031 0.859肾结石 13/429 9/244 0.213 0.644

三、影像学检查

腹部超声检查结果显示，AEE组脂肪肝比例明显高于对照组（P=0.004）。而2组之间的胆结石（P=0.195）、胆囊息肉（P=0.859）和肾结石（P=0.644）的比例没有差异（见表1）。

四、单因素Logistic分析

单因素Logistic分析发现，脂肪肝（P=0.013）、食管裂孔疝（P＜0.001）、BMI（P=0.001）、GGT水平（P=0.006）、尿酸水平（P=0.022）、胰岛素抵抗（P=0.007）、血红蛋白水平（P=0.027）、糖化血红蛋白（P=0.021）与AEE的发生相关（见表2）。

表2 AEE的单因素Logistic分析

五、多因素Logistic分析

对在单因素Logistic分析里有统计学差异的指标进行多因素Logistic分析显示，脂肪肝（P=0.013）、食管裂孔疝（P=0.039）、GGT水平（P=0.013）、BMI（P=0.001）为AEE的危险因素（见表3）。

表3 AEE多因素Logistic分析

六、随访

475例AEE患者中140例接受了内镜随访（见表4）。中位随访期为701（61，2 347）d。在末次随访中，103例（73.6 %）患者食管炎严重程度有改善或愈合，9例（6.4%）患者加重，28例（20.0%）患者分级保持不变。PPI治疗组中PPI治疗结束至内镜复查时间间隔大于4周。共有68例（48.6%）接受不同类型的PPI治疗（每天1片、持续4周），72例（51.4%）未接受任何治疗。PPI治疗组和非治疗组在基线检查及复查时的LA分级见图1。PPI治疗组中有38例接受雷贝拉唑治疗，18例接受奥美拉唑治疗，4例接受泮托拉唑治疗，4例接受兰索拉唑治疗，4例接受埃索美拉唑治疗。PPI治疗组的改善情况显著优于未治疗组（见表4）（U=-2.354，P=0.019）。

表4 AEE的随访结果[n(%)]

图1 治疗组和非治疗组的基线及随访的内镜结果

讨 论

AEE是在内镜体检时发现的。Wang等[3]的研究中，纳入594名无症状者，其中86例（11.3%）有EE的内镜表现。韩国的一项研究招募了2 961人，其中诊断为AEE者568例（19.2%）[9]。另一项研究发现，在2 568名符合条件的受试者中，26.3%患有EE，其中AEE的比例为59.2%[10]。Peng等[11]在10年前的研究发现，中国AEE的总患病率为2.0%。本研究中发现AEE的患病率为9.2%，似乎低于其他国家的患病率。

研究已表明，老年和男性是AEE的独立危险因素[2-3,9-10,12-14]。本研究中AEE女性患者比例为16.8%，远低于男性。平均年龄为51.63岁，提示大多数AEE患者年龄较大。老年和男性患者发生AEE的比例明显升高，可能与此类人群的食管敏感性下降有关。

本研究发现食管裂孔疝是AEE的危险因素。作为抗反流屏障的一部分，食管下括约肌功能因食管裂孔疝的存在而减弱。AEE患者的BMI明显高于健康对照组。这些结果与先前研究的结果相似。肥胖、尤其是腹型肥胖，会通过增加腹部压力而引起反流的发生[15]。

代谢性疾病与GERD尤其是EE相关[16-19]。研究表明胰岛素抵抗与EE有关[20-21]。既往的一项研究仅研究了AEE中常见的血脂，如三酰甘油和胆固醇[3]。本研究中比较了AEE患者与非AEE患者的三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，差异均无统计学意义，而AEE患者的胰岛素抵抗、糖化血红蛋白和尿酸水平显著升高。但在多变量分析中其并非AEE的危险因素，可能跟肥胖有关。

许多研究表明，幽门螺杆菌感染与内镜下GERD的发生负相关[22-24]。研究也表明幽门螺杆菌感染状态与AEE的发生呈负相关[25]。但在本研究中，幽门螺杆菌感染状况与AEE无关。这可能是由于本研究中，幽门螺杆菌感染主要通过胃窦活检诊断，胃窦活检虽为诊断的“金标准”，但是受取材部位、取材深度等的影响较大。这可能解释了本研究未发现AEE与幽门螺杆菌存在相关性的原因。

许多研究表明，脂肪肝与EE有关[26-27]。但很少有研究探讨AEE与脂肪肝的关系。一项研究表明，脂肪肝与EE的发生风险并不独立相关，相反，EE的出现主要是BMI增加的结果[26]。本研究多因素Logistic分析显示，AEE仍与脂肪肝独立相关。脂肪肝与AEE的发病机制及病理生理学有待进一步研究。研究表明EE与肝功能受损有关，尤其是谷丙转氨酶[16]。本研究发现AEE也与肝功能受损有关，特别是与GGT相关，但具体机制还需进一步研究。

AEE的临床进程尚未完全明确，尽管韩国的一项研究表明，许多AEE患者在短期胃镜随访中自发消失，7.9%的AEE受试者出现典型症状[9]。但在韩国进行的另一项研究表明，大多数AEE患者保持稳定，即内镜检查结果没有变化[28]。本研究发现，有近3/4的AEE患者食管炎分级改善；与非治疗组相比，PPI治疗组的食管炎改善率显著提高。

本研究同样有一些局限性。一方面，本研究为单中心研究，样本量有限。另一方面，仅1/3的AEE患者接受了随访，这可能是与患者因无症状而对疾病不重视及缺乏疾病相关知识有关。