骨密度值与唑来膦酸注射液副反应发热相关性分析

应涛

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病［1］。流行病学表明［2］，骨质疏松症的发生率与年龄增长呈正相关：>60岁人群骨质疏松症患病率为36.37%；其中女性占21.46%。唑来膦酸作为焦磷酸盐的稳定类似物，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收，具有良好的安全性和耐受性，但仍时有不良反应发生［3］。临床观察发现，骨密度低的患者具有发热率低、不良反应少等情况。本文探讨老年患者应用唑来膦酸出现发热反应与骨密度的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年3月至2019 年7月本院接受唑来膦酸治疗骨质疏松症患者128例。纳入标准：符合骨质疏松诊断指南标准：骨密度T值≤-2.5。排除标准［4-5］：①房颤；②代谢性骨病；③严重肝肾疾病；④低钙血症；⑤1个月内发热和/或病毒或细菌感染病史；⑥骨折急性期（3个月内）。

1.2 方法 应用双能X线检测骨密度，骨密度T值≤-4.5为A组；-4.5

1.3 观察指标 比较患者年龄、身体质量指数（BMI）、肌酐清除率（Ccr）、血清钙值、血磷浓度。用药后连续3天记录体温、有无不良反应及相关症状、程度、持续时间、缓解情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件。计量资料以（±s）表示。采用Shapiro-Wilk检验和方差齐性检验检测样本正态性和方差齐性，满足正态性和方差齐性用单因素方差分析，多重比较采用LSD法；若不符合方差齐性，则采用Welch检验，多重比较采用Tamhane T2；不满足正态性时用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及不良反应发生率 发生不良反应者95例（74.22%），主要有发热、关节疼痛及胃肠道反应。发热口腔温度≥37.3 ℃54例（42.19%），其中低热37.3℃~38℃ 28例（21.88%），中等热度38.1℃~39℃24例（18.75%），高热39.1~41℃2例（1.56%）。关节疼痛（包括肌肉、关节疼痛） 61例（47.65%）。胃肠道反应2例（1.56%）。所有发热均在输液后1~3天内出现，严重程度大部分为轻到中度，对于体温>38 ℃的患者给予给予吲哚美辛栓0.1 g纳肛处理。观察期间有1例患者出现严重发热及胃肠反应（予以吲哚美辛栓、加大补液量，甲氧氯普胺、奥美拉唑等对症治疗）。

2.2 两组各指标比较 见表1、2。

表1 两组各项指标比较

表2 两组发热情况比较（n）

3 讨论

随着人口老龄化的加速，骨质疏松患者总体呈上升趋势，安全有效、依耐性好的治疗方式是现今患者的诉求。唑来膦酸属于第三代治疗原发性骨质疏松双膦酸盐制剂，1年1次静脉输注唑来膦酸，连续治疗3年可提升全身骨密度，显著减少骨折的发生率［6］，其作用靶点为抑制甲羟戊酸途径中的法尼基焦磷酸合成酶（FPPS），抑制破骨细胞活性，从而减少骨吸收，降低椎体和髋部骨折风险［7］。

本资料结果显示，静脉滴注唑来膦酸不良反应95例，主要不良反应有发热、关节疼痛及胃肠道反应，其中1例患者出现严重发热及胃肠反应，其他患者在观察期内无任何严重不良事件发生，与RUZA等［3］研究基本一致。其通过抑制FPP合成酶而导致异戊烯基二磷酸和二甲基丙烯二磷酸在细胞内的累积，从而间接激活γδT细胞增殖、活化，释放IL-6及TNF-α，致使机体体温升高［3］。发热是唑来膦酸治疗骨质疏松最常见的不良反应，本资料显示，发热总体发生率为42.19%，其中低热发生率21.88%，中等热度18.75%，高热1.56%。关节疼痛（包括肌肉、关节疼痛） 发生率47.65%，给予吲哚美辛后可取得良好效果。致热因素（唑来膦酸）可刺激中性粒细胞产生与释放内热源（IL-1β、IL-6、干扰素、肿瘤坏死因子等），内热源进入中枢促进PGE2的合成与释放，PGE2再作用于体温调节中枢致产热增加，散热减少，引发发热及炎症反应，吲哚美辛属于非甾体抗炎镇痛类药物是环氧化酶抑制剂（Cox-1和Cox-2），可以抑制中枢PG合成酶COX，减少PGE2的合成，使体温恢复至正常。吲哚美辛还可抑制磷脂酶A2和磷脂酶C以及阴离子的生成从而阻断不良反应的发展，消除唑来膦酸钠流感样症状发热、关节疼痛及胃肠道反应等症状的作用。

老年性骨质疏松症与年龄密切相关，年龄越大越易造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，导致进行性骨丢失。临床观察发现骨密度值与发热呈现一定的相关性，骨密度越低，发热率也越低，其机制可能是骨密度值越低，对致热源不敏感导致，其具体影响机制尚不明确。唑来膦酸对于治疗骨质疏松症具有显著疗效，而部分患者在接受唑来膦酸治疗后可出现不同程度的不良反应表现，了解唑来膦酸不良反应相关因素对预防和降低老年患者不良反应的发生具有指导性意义。