药物化学实验中普鲁卡因合成方法的改进*

张 燕，曾要富，刘 映，郑 兴，陈洪飞

(1 南华大学教务部，湖南 衡阳 421001；2 南华大学药学院，湖南 衡阳 421001)

药物化学是对化学物质进行设计、优化和开发以得到药物的一门学科，它是药学各二级学科中的上游学科之一，承担着培养新药研发人才的社会职能，在国家重大新药创制战略中发挥着举足轻重的作用。作为药物研发的龙头和主干，药物化学其教学始终重视理论与实验的“知行合一”，即重视通过实验来验证和巩固理论知识，并在实验过程中拓展理论知识、改进合成路线。

《药物化学实验》作为理论课的配套实践课，是以药物的化学合成为主体，兼含文献查阅、实验方案设计、计算机辅助药物设计、产物结构确证等内容的一门课程，其目的是使学生了解药物化学概貌，培养药物化学思考方法，锻炼基本的化学合成操作技能，为更好地掌握药物化学知识及更进一步的研究性学习做好铺垫。

目前广泛使用的药物化学实验教材《药物化学实验与指导》中编入了多种药物的化学合成步骤，其中即包括经典局麻药普鲁卡因的合成实验。普鲁卡因是由可卡因结构改造而得--可卡因是最早使用的局麻药，是从南美古柯树叶中提取的生物碱，但其具有很强的成瘾性和毒性，早已不再用于临床；德国化学家Alfred Einhorn通过简化可卡因的莨菪烷结构、保留活性必需的酯结构，得到了普鲁卡因，它克服了可卡因的成瘾性和毒性，并保持了优良的局麻活性。该药化学结构简洁，合成路线简短可行，难度不大而易于学生操作，所需原料及试剂也都是常规试剂，价廉易得，很适合作为学生学习药物化学实验的经典范例，是实验教学中必做实验之一。

教材中普鲁卡因盐酸盐的合成路线如图1所示。

图1 盐酸普鲁卡因的合成Fig.1 Synthesis of procaine hydrochloride

该合成路线是以对硝基苯甲酸为起始原料，经过与N,N-二甲基乙醇胺的酯化反应、铁粉还原、与盐酸成盐等三个主要步骤反应而得，路线较为简短，反应原理不复杂，理论上来说是相对容易成功的实验。然而，在普鲁卡因盐酸盐合成的教学过程中，我们发现学生按照该路线操作时实验成功率非常低(只有约10%)，遇到的问题包括收率较低甚至得不到产物、合成费时费料、后处理操作困难等；在与学生交流互动中，我们感受到了学生渴望实验成功的强烈愿望--大多数同学都要求重做该实验，但终因时间不足而不得不放弃；以及对实验失败原因的强烈探求欲--在实验过程中学生有大量疑问，而老师们往往苦于无暇完全作答，学生则“惑终不解矣”。

考虑到实验中遇到的困难，以及学生的知识储备可能尚不足以解决这些问题，因此本教研室老师们决定对合成路线予以改进。通过对实验路线进行分析，并总结操作过程中的不利/失败因素，我们认为，第一步反应是实验成功的关键，原路线低收率、难处理，直接影响了后续实验，是需要改进的关键一步；另外后续操作中也有一些需要改进的地方。经过讨论我们提出了相应的解决方案。

1 起始原料的选择

(1)问题一。第一步反应是以对硝基苯甲酸与N,N-二甲基乙醇胺发生酯化反应，此步骤所得的产物硝基卡因太少，直接影响了后面几步的合成。这是因为对硝基苯甲酸的酯化效率低(与羧酸基团较弱的酰化能力有关，大量对硝基苯甲酸没有反应，造成了浪费)，而且因溶剂二甲苯难处理亦损失部分产物，最终导致与N,N-二甲基乙醇胺的酯化反应收率约为10%～20%左右(投料对硝基苯甲酸20.0 g，得硝基卡因3～6 g)；同时由于酯化反应速度慢，反应时间长达六小时，期间学生只能等待，无法动手操作，浪费了宝贵的实验时间。

此步反应结束后，未反应的对硝基苯甲酸会冷却形成坚硬的结块，而结块的孔隙中也吸纳了大量液体(包含产物硝基卡因及溶剂二甲苯)，既无法充分蒸除，又很难进行过滤；而按照教材中将结块“以3%盐酸140 mL溶解”操作时，学生往往会得到粘稠油状物，很难分离提取产物。

(2)解决方案。对该反应进行分析后，我们认为对硝基苯甲酸较低的反应活性是症结所在，而考虑到酰氯的酰化效率远高于羧基，我们试用对硝基苯甲酰氯来作为起始原料，并加入三乙胺作为缚酸剂。预实验中我们使用对硝基苯甲酰氯5.6 g，反应结束处理后，得到硝基卡因7.5 g，其酯化反应收率可近95%；且反应时间大大缩短，只需要0.5小时即可反应完全，节省了时间；原子转化率高，节省了大量物料。

在实际本科生实验教学过程中，使用对硝基苯甲酰氯后，反应效果很好，收率高而且后处理容易--因原料几乎完全反应而没有残余，因此不会有分离提取的困难，只需除去反应产生的三乙胺盐酸盐即可。学生们的动手积极性很高。

图2 改良的第一步反应Fig.2 Improvement of the first step of synthesis e

表1 改良路线与原路线比较Table 1 Comparison of improved route and original rout

2 反应溶剂的选择

(1)问题二。第一步反应溶剂采取二甲苯，原理是通过二甲苯回流带出酯化反应产生的水，并利用分水器除去水，使反应正向进行。然而，二甲苯有一定毒性，据文献报道，二甲苯可抑制中枢神经系统、导致心室阈值异常增高、肝坏死、胚胎发育不良、致人恶心昏迷等，在实验操作中，我们常观察到学生因操作不当而皮肤沾染二甲苯的情况，而实验室也弥漫二甲苯的气味，对学生的健康有负面影响；且排放的二甲苯气体、废液等都对环境有不利影响[6]。尽管二甲苯毒性并不剧烈，但考虑到实验室通风橱效果欠佳，以及它的高沸点、难蒸除的缺点，我们决定换用更安全易处理的溶剂。

(2)解决方案。在起始原料换用对硝基苯甲酰氯后，反应中不再产生水，也即不需要共沸物除水了，因此可供选择的有机溶剂种类很多。在多次预实验之后，我们采用无水四氢呋喃为反应溶剂。四氢呋喃是中等极性非质子溶剂，对反应原料溶解性良好，不会破坏或阻碍成酯反应，而且其毒性很低，在环境中是易降解的，因此对人和环境影响都非常小，是比较友好的反应溶剂。在学生实验中证明其有效，由于沸点较低(为66 ℃，而二甲苯的沸点为139 ℃)，很容易从反应体系中蒸除。

以对硝基苯甲酰氯和四氢呋喃替换之后，则几乎不会有原料残余，后处理非常简便：只需要先滤除反应产生的三乙胺盐酸盐，再蒸除四氢呋喃，得到泥状物；以乙酸乙酯稀释泥状物，饱和食盐水洗3～5次，乙酸乙酯层干燥、过滤、蒸干，即得硝基卡因粗品。

3 最后一步成盐反应

(1)问题三。普鲁卡因为固体粉末，按教材中步骤 “向其中慢慢滴加浓盐酸至pH 5.5，加热至60 ℃，加精制食盐至饱和”非常困难：实际操作时，因所需加的浓盐酸液体量太少，得到非常粘稠的泥状物，pH值很难测准，常有学生不小心加过量，回调pH值时，NaOH极易加过量，而导致普鲁卡因水解；侥幸没有加过量时，也因为体系中带入的水分过多而不得不进行除水，浪费了大量时间。

(2)解决方案：可向普鲁卡因固体中加入几滴饱和食盐水，稀释之后再用浓盐酸调pH值，稀释之后有利于测定pH值，而普鲁卡因盐酸盐在饱和食盐水中因“同离子效应”而溶解度很低，因此损失较小[7]。

4 其他导致失败的常见因素

(1)问题四。普鲁卡因制备的最后一步是“用20%氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为止(pH为9.5～10.5)，过滤，抽干，得普鲁卡因，供下步成盐用”。在此步骤中，往年很多同学将抽滤得到普鲁卡因滤饼放置在通风橱中备用；结果在下次实验课需用时发现普鲁卡因全部变成黑色油状物，变质无法再用。

(2)解决方案。经分析，是滤饼中残存的少量氢氧化钠在长时间放置过程中，缓慢水解了普鲁卡因的酯键；不仅如此，因普鲁卡因含有苯胺基团，在空气中存放时，苯胺基团也会被空气中的氧气所氧化[8]，导致无法再用。因此我们想到可以在抽滤时用足量的水充分淋洗滤饼，彻底洗去残存的氢氧化钠；并将普鲁卡因滤饼放置在充满氮气的干燥器中，防止苯胺基团氧化。我们在带实验课时，提醒学生按照此要求进行处理，证实了按此操作后普鲁卡因不会变质，提高了最终成功率。

5 结 语

普鲁卡因盐酸盐的合成路线虽然较为简短，但也有不少容易导致失败的因素，实际要做成功也并不容易。原路线合成效率低、耗时久、溶剂有一定的毒性，而最终只有极少几组学生能得到普鲁卡因盐酸盐；以往的实验中学生们对此充满了挫败感，也会影响后续实验课的积极性。在本次实验方法改进中，我们与学生进行了互动，充分听取了学生的意见，并了解到他们对实验成功的迫切渴望，很多学生实验失败的时候当场要求重做一遍，体现了他们一种锲而不舍的精神，而我们老师也体会到了实验方法改进的必要性。在本教研室老师们集思广益之后提出了本优化方法，并经实验验证确实行之有效，实验成功率达到80%以上。学生的动手积极性也大增，实验教学效果得到了提高。