七子补肾育卵方治疗早发性卵巢功能不全50例临床研究※

陈俊梅 徐林平 郝美华 刘姿润 李思然

(河北省石家庄杏林中西医结合门诊部，河北 石家庄 050000)

早发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency,POI)是女性在40岁之前出现卵巢功能减退的临床综合征[1]，以月经异常(闭经、月经稀发)、生育力降低或不孕、卵泡刺激素(FSH)水平升高(>25 U/L)和(或)雌二醇(E2)水平波动性下降为主要特征，多伴有潮热、多汗、失眠等围绝经期症状。POI在一般人群中发病率为1%～7%[2]，近年来发病率呈不断上升趋势，且患病年龄日趋年轻化，不仅可导致患者生育障碍，亦增加心血管疾病、骨质疏松症的发病风险，严重影响了患者的身心健康。现代医学认为本病与遗传因素、医源性损伤、免疫因素、环境污染及社会心理因素等有关[3-4]，临床治疗以激素补充治疗(HRT)为主，对有生育要求者进行辅助生殖技术。研究表明，HRT短时间内可改善POI患者激素水平，缓解血管舒缩症状，预防心血管疾病和骨质疏松等远期风险，但长期使用会增加子宫内膜癌的风险，有严格的禁忌证，对患者的依从性也有较高的要求[5]，因此临床应用受限。近年来大量临床报道证实，中医药治疗POI疗效显著。本研究采用七子补肾育卵方治疗POI 50例，并与HRT治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019-05—2020-01石家庄杏林中西医结合门诊部80例POI患者，根据患者意愿分为2组。治疗组50例，年龄24～39岁，平均(30.19±6.55)岁；病程0.5～4.23年，平均(2.11±1.50)年；体质量指数(BMI)18.19～25.44，平均21.35±3.41。对照组30例，年龄23～39岁，平均(31.65±7.55)岁；病程0.45～4.06年，平均(2.21±1.03)年；BMI 19.65～25.27，平均21.57±3.71。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断：参照《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》[6]：①年龄<40岁；②月经稀发或闭经至少4个月以上；③至少2次基础激素水平：FSH>25 U/L(月经第2～4 d或闭经时检测，2次检测间隔4周)。中医诊断：参照《中药新药临床研究指导原则：第3辑》[7]及《中医妇科临床诊疗指南》[8]中的相关内容拟定肝肾阴虚证辨证标准。主症：月经失调(包括月经延期、量少，或闭经)，腰膝痠软，眩晕耳鸣；次症：烦躁易怒，潮热汗出，生殖道干涩或灼热感，性欲淡漠，两目干涩，口干咽燥；舌脉：舌质红，苔少，脉弦细或细数。主症至少具备1项，次症至少具备2～3项，参照舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 自愿参加本研究，并签署治疗知情同意书；依从性好；既往有过规律月经；近3个月内未使用过治疗相关药物者。

1.2.3 排除标准 原发性闭经；妇科手术史者；先天性生殖器官发育异常，或垂体肿瘤、多囊卵巢综合征等疾病，或肿瘤放化疗术后导致继发性闭经者；有HRT禁忌证者[5]；合并有心、肝、肾和造血系统严重疾病；精神病患者。

1.2.4 剔除标准 治疗期间依从性差，不能规律服药，无法判断疗效者；治疗期间又同时服用其他药物者；治疗后出现严重不良反应者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予HRT。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171040)，前11 d服用白色糖衣片，后10 d服用浅橙红色糖衣片，每日1片，无间断服用21 d。撤药性出血的第五天重复用药，如没有撤退性出血或月经，可从停药后第七天进行下一周期。连续治疗6个周期。

1.3.2 治疗组 予七子补肾育卵方。药物组成：女贞子、墨旱莲各15 g，菟丝子、枸杞子、覆盆子、茺蔚子、五味子各12 g，石榴子10 g，炒黄豆、炒小麦、炒稻谷5 g。每日1剂，水煎取汁400 mL，分早、晚2次温服，月经期停药。1个月为1个疗程，连续服用6个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①分别于治疗前[月经第2～3天(闭经者于就诊当天)]、治疗后[治疗周期结束后第1次月经来潮第2～3天(无月经来潮者于治疗结束后第7天]取2组患者空腹肘静脉血2～5 mL，采用化学发光免疫分析法检测FSH、E2、抗苗勒管激素(AMH)水平。②采用彩色多普勒超声系统，于月经第2～5天检测2组患者治疗前后双侧窦卵泡数(AFC)及双侧卵巢体积、卵巢动脉阻力指数(RI)平均值，排卵期检测子宫内膜厚度。闭经者均于就诊当日检测。③参照文献[7]及《中医妇科学》[9]对2组患者治疗前后中医证候进行评分并进行比较，各症状根据严重程度，无症状记0分，轻度记1分，中度记2分,重度记3分。

1.5 疗效标准 临床痊愈：临床症状及体征基本消失，月经周期及激素水平恢复正常，中医证候积分减少≥95%；显效：临床症状及体征较治疗前明显好转，6个月内月经来潮2次以上，激素水平接近正常，95%>中医证候积分减少≥70%；有效：临床症状及体征有改善，6个月内月经来潮1次，激素水平尚未恢复正常，70%>中医证候积分减少≥30%；无效：未达到上述标准[7]。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组高于对照组。

2.2 2组治疗前后FSH、E2及AMH水平变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后FSH、E2及AMH水平变化比较

由表2可见，治疗后2组FSH水平均较本组治疗前降低，E2及AMH水平均较本组治疗前升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。2组组间比较显示，治疗后治疗组FSH水平低于对照组， E2及AMH水平均高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后AFC、卵巢体积、RI及子宫内膜厚度比较 见表3。

表3 2组治疗前后AFC、卵巢体积、RI及子宫内膜厚度比较

由表3可见，治疗后2组AFC及子宫内膜厚度均较本组治疗前增加，卵巢体积增大，RI降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组AFC、卵巢体积、RI及子宫内膜厚度改善均优于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后中医证候评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表4可见，治疗后2组各项中医证候评分及总分均较本组治疗前降低，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

POI以往称为卵巢早衰，随着现代医学研究的深入认为，卵巢早衰仅代表卵巢衰竭阶段，故2016年欧洲人类生殖与胚胎学学会将卵巢早衰改为POI，并将FSH阈值从45 U/L调整至25 U/L，目的在于早发现，早治疗[6]。POI不加以干预，可在1～6年内进展为卵巢早衰，导致病情不可逆转，但由于其病因具有高度异质性，治疗难度大，无长期有效的治疗方法。目前西医治疗主要是恢复、保存、替代卵巢功能[10]，临床多采用HRT，通过小剂量雌激素的负反馈使FSH水平下降，提高卵泡对促性腺激素的敏感性以达到治疗的效果。然而HRT有一定禁忌证和慎用情况，并不完全适用于POI患者，且停药后病情易复发[11]

中医古籍中并无POI病名的记载，但根据其临床表现，可归属于“绝经前后诸症”“月经后期”“月经先后不定期”“月经过少”“经水早断”“断绪”等范畴，认为肝肾亏虚、精血不足为其主要病机。《医学正传》载“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸”。《傅青主女科》认为“夫经水出诸肾，而肝为肾之子，肝郁则肾亦郁矣；肾郁而气必不宣，前后之或断或续”。《景岳全书》有云“有因肾水亏不能生肝血而闭者”。中医学认为，肾为藏精之所，天癸之源，冲任之本，主生殖，为先天之本。《素问·上古天真论》云：“女子七岁肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”明确指出肾主生殖，肾气的盛衰主导着月经的产生、绝断[12]。肾气充盛，精血充足，则经行、胎孕正常，肾虚则胞宫、胞脉失于濡养，天癸未到七七之年衰竭而经水渐断。女子以肝为先天，《类经》载“肝肾为子母，其气相通也”，肝肾同源，肝藏血，肾藏精；肝主疏泄，肾主封藏。肝肾协调，一开一阖，藏泻有序，精血互生，天癸盈亏正常，则月经如期而至[13]。肝血不足或肝郁化火伤阴，皆可导致肾精不足，天癸乏源，血海空虚，而致月经稀少或闭经、不孕等；或肝郁气机不畅，气滞血瘀，胞脉阻闭，则经水不行。治宜补肝益肾，兼活血化瘀。七子补肾育卵方立法以“补益肝肾、以子养子”为主，辅以谷物养精，以激发卵巢功能，促进卵母细胞生长发育。方中女贞子、墨旱莲为二至丸，补肾养肝，滋阴补虚，为君药；菟丝子、枸杞子、覆盆子补益肝肾，疏利肾气，且温而不燥，为臣药；君臣合用，调补肝肾，协调阴阳，使肾精充盈，阴平阳秘，其中女贞子味甘，性平，养阴益肾；墨旱莲味甘、酸，性寒，入肾、肝经，滋补肝肾；菟丝子味甘、辛，性平，有补肾养肝的功效；枸杞子味甘，性平，滋肾补肝，《药性论》载其“能补益诸精不足”；覆盆子味甘、酸，性温，入肝、肾、膀胱经，具有益肾固精的作用。茺蔚子是益母草的干燥成熟果实，具有活血调经的功效；五味子味酸，性温，入肺、心、肾经，养阴固精，益气生津；石榴子味酸、甘，性温，入肾、大肠经，可滋阴、平肝、补肾，以上均为佐药，补肝益肾，活血调经。《内经》云：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”《洪范》论曰：“稼穑作甘，世间之物，唯五谷得味之正，若能淡食谷味，少佐以滋味，最能养精，是故当慎味。”故以炒黄豆、炒小麦、炒稻谷为使药，行谷能养精之效。诸药合用，共奏补益肝肾，以籽养子(卵子)、补血益精(生卵)之功，可谓“吃子、补子、养子、保子”。现代药理研究表明，女贞子含有齐墩果酸、红景天苷、黄酮类、萜类、挥发油、脂肪酸、氨基酸以及多种微量元素[14]，具有延缓衰老、抗炎、抗菌、调节免疫功能等作用，还可有效降低去卵巢大鼠黄体生成激素(LH)、FSH水平，具有植物雌激素样作用[15]；二至丸具有植物雌激素样作用，可调节神经—内分泌系统功能，其有机溶剂对E2有双相调节作用[16]；菟丝子具有类雌激素作用，能提高垂体对促黄体素释放激素(LRH)和卵巢对LH的反应，从而改善下丘脑—垂体—卵巢轴的促黄体功能，促进卵泡发育[17]；枸杞子能增加垂体和卵巢的质量，诱发排卵[18]；菟丝子、枸杞子药对的多种活性成分可能通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等治疗卵巢早衰[19]；覆盆子具有雌激素样活性，水提液还可调节下丘脑—垂体—性腺轴系统[20]。综上可见，七子补肾育卵方对POI有多系统、多环节的整体调节作用。本研究结果显示，治疗组的临床疗效优于对照组(P<0.05)，治疗后各项中医证候改善优于对照组(P<0.05)。

目前，临床诊断POI的实验室指标主要是FSH，然而其诊断效能不高，特异性较低。POI患者卵巢功能下降，雌激素分泌减少，卵泡对FSH敏感性降低，FSH水平升高，并抑制E2分泌，促使血管舒张、收缩作用下降，卵巢、子宫灌注不足，导致卵巢体积缩小，卵泡缺血、缺氧而发育不良，AFC减少，同时子宫供血减少而萎缩，子宫内膜厚度变薄，从而引起月经过少、闭经、不孕等。AMH是转化生长因子β超家族的成员之一，主要由卵泡颗粒细胞产生，其生理功能是参与卵泡发育的原始卵泡募集和周期募集2个过程，可抑制原始卵泡的发育和募集，减少原始卵泡数量的消耗，防止卵泡过早耗竭。AMH与卵巢反应性呈正相关，能有效地反映卵巢活动水平，血清AMH水平越低，提示卵泡消耗加速，卵巢功能越差，且该指标在月经周期内及周期间保持稳定，具有较好的敏感性、特异性，可用于POI的诊断及疗效判定[21]。AFC能反映卵巢中存留的卵泡，是反映卵巢储备功能的重要指标，与年龄、闭经、FSH、AMH和E2水平等也存在相关性[22]。卵巢动脉血流受激素水平影响，因而POI患者存在明显的卵巢内血流参数异常，即卵巢动脉收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期流速(EDV)降低，RI升高，卵巢血流供应减少，呈现低灌注状态[23-24]。综上可见，POI患者存在FSH水平升高，E2、AMH水平下降，AFC减少，子宫内膜变薄，卵巢体积变小，卵巢动脉RI增大的病理变化，且以上各项指标相关性较大，联合检测能够有效提高诊断及疗效判定的准确性。本研究结果显示，治疗后治疗组FSH水平低于对照组，E2及AMH水平高于对照组，AFC多于对照组，卵巢体积和子宫内膜厚度大于对照组，RI低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，七子补肾育卵方从补益肝肾入手，可明显改善POI患者临床症状和血清激素水平，提高卵子质量和AFC数量，改善患者卵巢血流，促进卵巢功能恢复，疗效确切。