基于FAERS数据库的氯喹与羟氯喹心脏不良事件分析

刘清扬，后子靖，闫素英

0 引言

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒感染导致的严重疾病，可累及全身多个系统，各类人群对其普遍易感，一项观察性研究表明，COVID-19死亡患者中约1/5出现了心脏受损[1]。中华人民共和国国家卫生健康委员会颁发了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]首次提出将磷酸氯喹试用于COVID-19患者抗病毒治疗。氯喹(Chloroquine，CQ)是具有4-氨基喹啉结构的生物碱，被广泛用于治疗和预防疟疾感染和类风湿性关节炎等自身免疫疾病[3]。近年来研究发现，氯喹可通过多种机制发挥抑制病毒的作用，同时其免疫调控作用可以减轻病毒感染时的炎症反应[4]。氯喹这一“经典老药”可能成为有效的抗病毒药物用于COVID-19患者，但其临床应用的安全性也逐渐受到关注。氯喹的不良反应可累及视网膜、心脏、神经肌肉系统、消化道和皮肤等，其中心脏不良反应被认为是其最严重的不良反应[5]。羟氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)是氯喹经过结构改造得到，有研究显示，羟氯喹安全性更高[6-7]，但现有关于氯喹和羟氯喹心脏毒性的研究多为案例报道，对二者安全性进行比较的研究较少，没有将其用于抗病毒治疗的安全性研究。

本文通过FAERS不良事件报告对氯喹和羟氯喹心脏相关不良事件的信号进行挖掘，分析其心脏不良事件类型和相关因素，并对氯喹和羟氯喹的安全性进行比较，为COVID-19患者使用氯喹和羟氯喹的药学监护提供参考。

1 方法

1.1 资料来源 FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)的信息由全球各个国家的医师、药师、患者等自发呈报，是药品上市后安全性监测及再评价的重要信息来源。本研究选取2015年第1季度至2018年第4季度，共计16个季度的不良事件报告数据进行分析。

1.2 纳入标准 药物通用名为包含“Chloroquine”或“Hydroxychloroquine”的报告；CQ或HCQ为主要怀疑药物(Primary suspect drug，PS)或次要怀疑药物(Secondary suspect drug，SS)的报告。

1.3 研究方法 采用《ICH国际医学用语词典》(Medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)22.1版本的主要系统器官分类(Systematic organ classification，SOC)和首选术语(Preferred term，PT)对不良事件(Adverse Events，AEs)进行编码。本研究中定义“心脏相关AEs”包括SOC词“Cardiac disorders 心脏疾病”中的全部PT词和SOC词“Investigations 各类检查”中心电图相关的PT词。使用报告比值比(Reporting odds ratio，ROR)法[8-9]计算相应ROR和95%置信区间(Confidence interval，CI)，定义“事件报告例数≥3例，且ROR 95%CI下限>1”为一个不良事件信号。

首先，对CQ/HCQ心脏相关AEs进行描述，包括年龄、性别等人口学信息，剂量、合并药品等药物信息，使用SOC词和PT词描述AEs分布情况。随后，采用ROR法分析CQ/HCQ心脏相关AEs的相关因素，并对CQ和HCQ的安全性进行评价。

ROR=

1.4 统计分析 使用Microsoft Excel 2019版本进行数据处理，IBM SPSS Statistics 22.0版本进行统计分析。统计描述时，符合正态分布的计量资料使用均值±标准差表示，不符合正态分布的计量资料数据使用中位数(上下四分位数)[M(Q1，Q3)]表示，计数资料采用频数(构成比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CQ/HCQ心脏相关AEs的总体描述 2015年第1季度至2018年第4季度，FAERS数据库共收到AEs信号16 680 322个，其中以PT词报告的CQ/HCQ心脏相关AEs信号333 254个。CQ/HCQ为PS或SS的AEs信号121 407个，其中以PT词报告的心脏相关AEs 信号1 447个，涉及PT词种类102个。本文列举出CQ/HCQ心脏相关AEs报告例次数前50位的PT词。见表1。

表1 氯喹/羟氯喹心脏相关AEs

2.2 CQ/HCQ心脏相关AEs的影响因素

2.2.1 年龄、性别、剂量 对于同一案例，若同时出现心脏和非心脏相关AEs,记入心脏相关AEs的案例。研究中共纳入CQ/HCQ心脏相关AEs的案例共计879例，非心脏相关AEs的案例共计13 669例。心脏相关AEs的案例中，821例报告了性别，男185例，女636例；非心脏相关AEs的案例中，13 099例报告了性别，男2 331例，女10 768例。心脏相关AEs的案例中，698例报告了年龄，年龄中位数为[59.0(45.0，68.1)] 岁；非心脏相关AEs的案例中，9 150例报告了年龄，年龄中位数为[57.0(48.0，65.0)]岁。剔除未报告剂量单位、未报告用药频次等剂量报告不规范的案例后，心脏相关AEs的案例中，183例报告了日剂量，日剂量均值为(393.3±315.1) mg；非心脏相关AEs的案例中，2 524例报告了日剂量，日剂量均值为(353.4±146.4) mg。将氯喹250 mg和羟氯喹200 mg均按150 mg氯喹碱这一有效成分进行剂量换算。年龄、性别和有效成分日剂量对心脏AEs的影响见表2。

表2 氯喹/羟氯喹心脏相关AEs影响因素

2.2.2 合并用药 Q-T间期延长和出现尖端扭转型室性心动过速是CQ/HCQ的严重心脏AEs，研究中对这两类AEs案例的合并用药进行了分析。Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速AEs报告案例共计105个，其中40个案例使用了≥1种与氯喹/羟氯喹存在相互作用的药物，出现126次与氯喹/羟氯喹间的药物相互作用。报告中胺碘酮与CQ/HCQ相互作用同时出现次数最多，为24次；出现频次较高的药物类别包括抗心律失常药(39次)、抗精神病药(16次)、抗抑郁药(14次)、5-HT3受体拮抗剂止吐药(11次)、氟喹诺酮类抗菌药(8次)、唑类抗真菌药(6次)、促胃动力药(4次)。

2.3 氯喹与羟氯喹心脏相关AEs比较 氯喹和羟氯喹心脏相关AEs的报告中共涉及102个PT词，主要包括冠状动脉疾病、心肌疾病、心力衰竭、心律失常、心包疾病、心脏瓣膜疾病等，根据报告中构成比较高PT词对应疾病上游词进行如下分类。上游词心脏疾病包括“Cardiotoxicity 心脏毒性”1个PT词；将上游词心律失常分为心脏传导阻滞和Q-T间期延长，心脏传导阻滞包括“Atrioventricular block complete房室传导阻滞”、“Bundle branch block 束支传导阻滞”、“Conduction disorder 传导异常”等9个PT词(表3)；Q-T间期延长包括“Electrocardiogram QT prolonged 心电图Q-T延长”、“Long QT syndrome 长Q-T综合征”、“Torsade de pointes 尖端扭转型室性心动过速”3个PT词(表4)；此外，上游词心力衰竭包括“Cardiac failure 心衰”、“Cardiac failure congestive 充血性心衰”、“Cardiac failure acute 急性心衰”、“Left ventricular failure 左心室衰竭”、“Right ventricular failure 右心室衰竭”5个PT词；上游词心肌疾病包括“Cardiomyopathy 心肌病”、“Restrictive cardiomyopathy 限制性心肌病”、“Cardiomegaly 心脏肥大”等12个PT词(表5)；上游词心脏血管疾病包括“Myocardial infarction 心肌梗死”、“Acute myocardial infarction 急性心肌梗死”、“Angina pectoris 心绞痛”和“Coronary artery disease 冠状动脉疾病”4个PT词；上游词心脏瓣膜疾病包括“Mitral valve incompetence 二尖瓣关闭不全”和“Tricuspid valve incompetence”三尖瓣关闭不全”2个PT词。

使用ROR法计算得到各类型心脏AEs的ROR值95%CI见表6。随后，进一步选择表6结果中CQ/HCQ 心脏AEs的ROR值95%CI下限>1的上游词包含的PT词，使用ROR法进一步对各类型PT词对应的AEs进行分析，其ROR值95%CI见表3～表5。

表3 氯喹/羟氯喹心脏AEs包含的PT词(心脏传导阻滞)报告比值比

表4 氯喹/羟氯喹心脏AEs包含的PT词(Q-T间期延长)报告比值比

表5 氯喹/羟氯喹心脏AEs包含的PT词(心肌疾病)报告比值比

表6 氯喹和羟氯喹主要心脏AEs类型的报告比值比

3 讨论

3.1 氯喹和羟氯喹心脏相关AEs的共同特点 研究显示，氯喹和羟氯喹心脏相关AEs表现多样，包括心脏传导阻滞、Q-T间期延长、心力衰竭、心肌疾病、心脏血管疾病、心脏瓣膜疾病等。其中，心脏毒性(ROR=2.251)、心肌疾病(ROR=2.690)、Q-T间期延长(ROR=1.636)和心脏传导阻滞(ROR=1.309) 4类不良事件信号强度较高，ROR值95%CI下限均>1，提示其可能为氯喹和羟氯喹应用过程中常见且严重的心脏相关不良反应。Chatre等[10]进行的一项纳入127例患者的系统评价发现,85%的患者出现心脏传导异常，是氯喹最主要的不良反应，此外还出现心肌异常、心力衰竭、冠心病和瓣膜功能不全等。本研究中，氯喹和羟氯喹报告的心脏传导阻滞AEs占比低于Q-T间期延长和心肌疾病。一方面可能由于Chatre等[10]的研究纳入患者主要为长期使用氯喹或羟氯喹的患者，心脏传导阻滞多发生于服药时间较长、累积剂量较高的患者；另一方面，患者出现心脏传导阻滞，特别是I度和II度房室传导阻滞的程度较轻，可能仅表现为心电图结果的异常而不易被识别和发现[11]。

尽管心肌疾病和心脏传导阻滞这两类不良反应常见于长期用药患者，但Blignaut等[11]发现低至中等剂量长期或短期使用氯喹均足以造成心脏的损伤。氯喹和羟氯喹造成心脏毒性的机制尚未完全明确，可能与氯喹和羟氯喹具有碱性，在心脏组织溶酶体高度分布，其通过直接碱化作用和干扰溶酶体酶的功能，造成“溶酶体贮存障碍”，从而出现糖原和膜磷脂等底物蓄积有关[12-14]。氯喹和羟氯喹导致心脏传导异常和心肌疾病表现多样。前者可表现为房室传导阻滞、左右束支阻滞和分支阻滞等;后者可出现限制性心肌病、心脏双腔扩大等。此外，研究显示，氯喹和羟氯喹在限制型心肌病一项ROR值为62.683，提示该不良反应可能是其导致心肌疾病时较为特异的表现。Sumpter等[8]通过FAERS研究发现,羟氯喹导致心肌病的ROR值为28.2，与本研究结果接近。此外，Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速是氯喹和羟氯喹使用过程中可能致死的严重不良反应，这类心律失常可能继发室颤甚至心脏停搏，常在短期大剂量用药后出现[15]。

3.2 氯喹和羟氯喹心脏相关AEs的差异 关于氯喹和羟氯喹的安全性差异。有研究认为，3 mg氯喹与6.5 mg羟氯喹的毒性相当[6]。视网膜疾病在长期使用氯喹的患者中发生率为2.6%，而在使用羟氯喹的患者中发生率仅为0.3%[16]。但目前几乎没有相关研究对二者心脏安全性进行比较。有学者认为，羟氯喹较氯喹安全性高[16]，心脏传导异常在羟氯喹中出现更少[11]。本研究通过氯喹和羟氯喹的ROR值比较两药心脏AEs的差异，结果显示，心脏相关的AEs中，几乎全部事件的ROR值氯喹均高于羟氯喹，在完全性房室传导阻滞(ROR=96.044)、右束支阻滞(ROR=24.083)、双分支阻滞(ROR=664.474)、心肌病(ROR=29.157)、心室肥大(ROR=108.883)和限制型心肌病(ROR=1 368.169)这些PT词报告的AEs中，氯喹表现出了很高的信号强度。由此提示，在心脏不良反应方面，羟氯喹可能较羟氯喹更安全，但研究中多数AEs氯喹报告数目较少，存在一定的局限性。

3.3 氯喹和羟氯喹心脏相关AEs的影响因素 研究中氯喹和羟氯喹心脏不良事件的年龄中位数为59岁，女性占比为77.5%(636/821)，与Sabato等[13]的研究结果相近。氯喹和羟氯喹的等效剂量目前尚无定论，通常认为，250 mg磷酸氯喹和200 mg硫酸羟氯喹均相当于有效成分150 mg氯喹碱。本研究表明，其有效成分日剂量>300 mg的报告在心脏AEs中的构成比高于在其他非心脏AEs，提示日剂量较高可能是氯喹和羟氯喹导致心脏相关不良事件的危险因素(ROR=3.056)。此外，男性患者在心脏AEs中的构成比也高于其他非心脏AEs，因此，对于男性COVID-19患者，使用氯喹或羟氯喹进行治疗时，应更加关注有无心脏不良反应出现。然而，目前尚无研究发现可预测氯喹和羟氯喹导致心脏毒性的相关因素[10,14,16]，通常认为长期暴露、大剂量和使用氯喹是可能的危险因素[14]。

3.4 COVID-19患者使用氯喹和羟氯喹的药学监护建议 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第7版)》[17]较前一版本相比，对于磷酸氯喹用于COVID-19患者的剂量进行了调整。对于正常体重成年人500 mg，2次/d口服，疗程由10 d调整为7 d；对于体重<50 kg的成年人，第3～7天剂量减半。尽管Ursing等[18]研究发现，儿童大剂量(50、75 mg/kg)使用氯喹未出现严重心脏毒性事件，考虑到氯喹和羟氯喹短期、大剂量使用即有可能出现严重的心脏不良事件，且COVID-19患者常伴有心血管系统受累的临床表现，可能掩盖或加重氯喹和羟氯喹的心脏毒性[1,14]，临床上应密切监护其使用过程的安全性。通过临床监测和早期识别是发现氯喹与羟氯喹心脏毒性的有效方式[11]，我们建议COVID-19患者应用氯喹或羟氯喹时，应密切监测心电图；当怀疑氯喹或羟氯喹导致心脏毒性时应及时停药，以避免出现不可逆转的心脏损伤[10,14]。由于氯喹和羟氯喹的代谢和消除过程依赖于肝脏和肾脏，半衰期长达20～60 d[11]，因此，对于肝、肾功能不全或低体重患者，应警惕药物蓄积增加心脏毒性的风险，并进行必要的剂量调整。另外，笔者发现，氯喹和羟氯喹出现Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报告中，患者同时使用了多种与氯喹或羟氯喹存在相互作用并可能增加心电图Q-T间期延长风险的药物，其中包括诸多COVID-19患者可能使用的药物，如胺碘酮等抗心律失常药、氟喹诺酮类抗菌药物、唑类抗真菌药等[5]，医生和药师应加强关注氯喹和羟氯喹的药物相互作用问题。

本研究中，通过FAERS数据库的不良事件报告对氯喹和羟氯喹的心脏安全性进行评价和比较，报告中存在数据缺失、未使用PT词进行报告等问题，且无法对氯喹和羟氯喹心脏相关不良事件的发生率进行比较。氯喹导致不良事件的报告例次数较少，仍需开展样本量较大的前瞻性研究，进一步评价其安全性。

综上所述，氯喹和羟氯喹心脏毒性表现多样，心脏传导阻滞、Q-T间期延长和心肌疾病是氯喹和羟氯喹严重且常见的不良反应，男性和日剂量较高是其出现心脏不良反应的危险因素，羟氯喹较氯喹心脏不良事件风险更低。氯喹和羟氯喹试用于COVID-19患者时应密切关注心脏安全性问题。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突