重组人脑利钠肽联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗扩张型心肌病合并心力衰竭的疗效观察

陈宝珍 罗建

[摘要]目的觀察重组人脑利钠肽（rhBNP）联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗扩张型心肌病合并心力衰竭的应用效果。方法选取温州医科大学附属衢州医院2019年3月至2020年10月住院符合入选标准的扩张型心肌病合并心力衰竭患者50例，依照疾病诊断标准及治疗所用药物的不同分为治疗组（ n=24）和对照组（ n=26），对照组采用常规治疗，治疗组在对照组基础上加用rhBNP及沙库巴曲缬沙坦钠，观察两组患者治疗前及治疗1周、1个月后相关指标，分别观察两组在降低脑利钠肽（BNP）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、左心室舒张末期内径（LVEDd）水平及提高左心室射血分数（LVEF）等指标。结果治疗1周后，治疗组在降低心率、肌酐、血压水平和增加尿量方面较对照组明显，差异有统计学意义（ P <0.05）;治疗组的血浆 BNP、hs-CRP 水平下降较对照组更明显，差异有统计学意义（ P <0.05）;治疗1个月后，治疗组 LVEF 及LVEDd较对照组改善更明显，差异有统计学意义（ P <0.05），治疗组血浆 BNP、hs-CRP 水平下降较对照组更明显，差异有统计学意义（ P <0.05）。结论rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦钠对扩张型心肌病合并心力衰竭患者有显著的临床治疗效果。

[关键词]重组人脑利钠肽;沙库巴曲缬沙坦钠片;扩张性心肌病;心力衰竭

[中图分类号] R541.6  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）24-0022-05

Observation on the therapeutic efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide combined with sacubitril valsartan sodium on dilated cardiomyopathy complicated with heart failure

CHEN  Baozhen    LUO  Jian

Department of General Medicine， Quzhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Quzhou People's Hospital， Zhejiang， Quzhou 324000， China

[Abstract] Objective To observe the application effect of recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP） combined with sacubitril valsartan sodium tablets on dilated cardiomyopathy complicated with heart failure. Methods A total of 50 patients with dilated cardiomyopathy complicated with heart failure who met the election criteria and admitted to Quzhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from March 2019 to October 2020 were selected， and they were divided into the treatment group （n=24） and the control group （n=26） according to the diagnostic criteria of the disease and the drugs used for treatment. The control group was treated with conventional treatment. The treatment group was additionally treated with rhBNP and sacubitril valsartan sodium on the basis of the control group. And the related indices of the two groups of patients were observed before treatment， 1 week after treatment and 1 month after treatment. The indices of the two groups were observed when they decreased the levels of BNP ，hs-CRP， LVEDd and increased LVEF. Results 1 week after treatment， the treatment group was more significant than the control group in reducing the levels of heart rate， creatinine， blood pressure and increasing urine output， with statistically significant differences （P <0.05）. The levels of plasma BNP and hs-CRP in the treatment group decreased more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）.1 month after treatment， LVEF and LVEDd in the treatment group improved more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. The levels of plasma BNP and hs-CRP in the treatment group decreased more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. Conclusion rhBNP combined with sacubitril valsartan sodium has a significant clinical therapeutic efficacy on patients with dilated cardiomyopathy complicated with heart failure.

[Key words] Recombinant human brain natriuretic peptide; Sacubitril valsartan sodium tablets; Dilated cardiomyopathy; Heart failure

扩张性心肌病合并心力衰竭患者病情迁延不愈，病死率很高，中国心力衰竭注册登记研究中，患者因心力衰竭住院死亡率可高达4.1%[1]。国外研究显示，随着人口的老龄化问题日益严重，预计在未来20年内，心力衰竭的患病率将增加25%[2]。由急性心力衰竭导致的心血管疾病死亡率仍居高不下，常规药物治疗在心力衰竭方面遇到瓶颈。

重组人脑利钠肽（rhBNP）在急性心力衰竭治疗方面有确切疗效[3]，但如何使心力衰竭患者得到持续获益？沙库巴曲缬沙坦钠能降低心力衰竭患者的再住院率及全因死亡率，欧美指南同步对沙库巴曲缬沙坦进行了Ⅰ级推荐[4-5]。所以在本研究中选择使用rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗扩张性心肌病合并心力衰竭患者，并观察临床疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

选取温州医科大学附属衢州医院2019年3月至2020年10月按 NYHA 心功能分级曾经住院的扩张性心肌病合并心力衰竭患者50例，分为治疗组[n=24，平均年龄（61.13±11.41）岁]和对照组[n=24，平均年龄（60.62±10.55）岁]。两组间一般资料比较，差异无统计学意义（P >0.05），具有可比性。

1.2诊断标準

参考中华医学会心血管病学分会、中国心肌炎心肌病协作组等共同编撰的《2018年中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》[6]及由中国医师协会心衰专业委员会等共同编撰的《2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南》[7]，并采用 NYHA 分级。本研究经衢州市人民医院伦理委员会审查通过[伦理号：伦审 Y 第（2020-05-06）号]，所有患者均签署知情同意书。

1.3方法

对照组住院期间消除病因，予呋塞米注射液20～40 mg/d，之后呋塞米片20 mg，1次/d，螺内酯20 mg，1次/d，并予 ACEI 或 ARB、美托洛尔缓释片口服等对症治疗，疗程1个月。治疗组在对照组治疗基础上，住院期间加用rhBNP冻干粉针剂（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字 S20050033，规格0.5 mg/支），以0.01?g/（min ·kg）的速度持续滴注72 h 后停用，若使用 ACEI 治疗患者，停用 ACEI 36 h，予沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，国药准字 J20190002，规格100 mg）50 mg，2次/d，口服，疗程半年，观察两组患者治疗前及治疗1周、1个月后相关指标，评价临床疗效。

1.4观察指标

监测两组患者治疗前后收缩压、心率、血肌酐、尿量、脑利钠肽（brain natriuretic peptide， BNP）、超敏 C 反应蛋白（high sensitivity C reactive protein，hs-CRP）等指标。所有观察对象分别于治疗前、治疗1周后及1月后行心脏彩超检查，心脏彩超采用超声仪（飞利浦，Sonos5500型），测取两组患者的左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）水平及左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）等指标; BNP 检测采用 BNP 检测仪（美国博适， Triage）进行测定，检测范围为5～5000 pg/ml。

1.5统计学方法

采用 SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（ x ±s）表示，组间比较采用 t 检验;计数资料用[n （%）]表示，组间比较采用χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗1周后一般指标比较

与对照组比较，治疗1周后治疗组心率、收缩压、血肌酐等下降较明显，尿量增多明显，差异有统计学意义（ P <0.05），见表1。

2.2两组患者治疗1周后心功能相关指标比较

治疗1周后，两组患者LVEDd差异无统计学意义（ P >0.05）;治疗组治疗后 LVEF 高于治疗前（ P <0.05）;两组 BNP 和hs-CRP 水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组（ P <0.05）。见表2。

2.3两组患者治疗1个月后心功能相关指标比较

治疗1个月后，两组LVEDd及 LVEF 水平治疗后有明显改善，治疗组经优化药物治疗后 LVEF 及LVEDd水平较对照组改善更明显（ P <0.05），两组血清 BNP 和hs-CRP 水平经治疗后均低于治疗前（P<0.05），且治疗组低于对照组（P <0.05）。见表3。

2.4两组患者药物副反应观察

治疗组微泵使用rhBNP期间有3例出现低血压，予调整速度及药物剂量后或使用多巴胺后血压均能回升;对照组治疗过程中有2例出现低血压，给予多巴胺微泵治疗后血压均回升，两组均未发生严重休克。

3讨论

心力衰竭作为21世纪心血管疾病最大的挑战，根据2019年阜外医院高润霖院士、王增武教授等发表的最新调查结果：我国≥35岁居民中，与2000年比较，心力衰竭患病率增加了44%[8]。心力衰竭优化诊治迫在眉睫，探索新的治疗药物和治疗策略势在必行。

心力衰竭进展包括神经内分泌系统的失衡和心肌细胞坏死、凋亡的发生，阻断 RAAS 和交感激活是有效防治心力衰竭的基础[9]。本研究结果显示，rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦钠降低血肌酐、心率、血压疗效更明显，从而更有效地改善早期心脏舒张功能，可为舒张性心力衰竭患者带来额外临床获益。提示rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦钠在机制上更好地发挥其治疗优势，对心力衰竭领域体现其更佳的心脏保护作用。

本研究发现治疗组与对照组比较，心脏彩超提示 LVEF 值升高，监测 BNP 值较前下降明显，这与新活素补充内源性 BNP，进而遏制急性心脏毒性，延缓慢性心脏重塑有关。因心脏重构需要一定的时间，故逆转心脏重构亦需要时间，本研究1周时 BNP 下降明显，但LVEDd无明显改变，沙库巴曲缬沙坦钠的持续使用1个月进一步改善心功能，LVEDd明显缩小，达到持续巩固疗效的作用。2019 ESC 年会上公布了 PROVE-HF 研究和 EVALUATE-HF 研究结果，同期在 JAMA 杂志上发表，证实了沙库巴曲缬沙坦在 NT-proBNP维持低水平的同时，可逆转心脏重构，6个月显著改善心脏重构关键指标，持续12个月治疗获益更多。Januzzi等[10]研究证实了沙库巴曲缬沙坦可显著降低患者的 NT-proBNP水平，其速度均与心脏逆向重塑相关。Morillas- Climent等[11]研究也发现沙库巴曲缬沙坦有明显降低NTproBNP，升高射血分数，改善心功能等级的作用。本研究发现治疗1个月即出现明确疗效，体现联合治疗疗效更卓越，但样本量小，临床考虑rhBNP联合诺欣妥与单独使用沙库巴曲缬沙坦钠相比，可能更好更快地改善心脏重构。

根据 PARADIGM-HF 试验分析[12]，在 ARNI 治疗期间， BNP 检测与 NT-proBNP相似具有独立的预后价值，此研究结果在第68届美国心脏病学会科学年会（ACC 2019）得到了公布[13]。故本研究中所采用的指标是 BNP，而非 NT-proBNP。

综上所述，rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦钠用于扩张性心肌病合并心力衰竭患者有显著改善心功能的效果，对心力衰竭患者有较好的心脏保护作用，可以降低 HF 入院患者出院后30 d 内的任何原因的再入院率，且经过优化药物治疗，可很大程度上减少 CRT 植入治疗率，从这一点来看，节约了住院成本，经济性良好，心力衰竭药物治疗未来可期。对明确诊断心力衰竭患者即可使用沙库巴曲缬沙坦钠一线治疗，在患者耐受的情况下，逐步滴定，增加至靶剂量，维持长期治疗可逆转心脏重构，改善患者预后[14-15]。本研究亦存在不足，所研究的疾病谱偏窄，样本量小，临床观察时间短，应在指南的指导下予针对性的药物滴定方案，后续应持续观察沙库巴曲缬沙坦钠疗效，追踪观察3个月、半年、1年、3年及5年甚至更长时间的疗效。

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（收稿日期：2021-04-29）