糖尿病与胆汁酸代谢的研究进展

王育璐 逄曙光

[摘要]胆汁酸（BA）参与脂质和脂溶性维生素的吸收，在葡萄糖等能量代谢中起着重要作用。BA 的代谢失调和信号传导异常在多种疾病中起作用，包括血脂异常、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、胆汁淤积、胆结石、肿瘤等。肠道法尼醇 X 受体（FXR）和 G 蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）信号通路是重要的 BA 合成调节剂，它们是维持葡萄糖体内稳态的相关代谢调节剂，可将其转化为糖尿病治疗的新靶标。

[关键词]胆汁酸;糖尿病;肠道法尼醇 X 受体; G 蛋白偶联胆汁酸受体5

[中图分类号] R587.1;R-1  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）23-0070-04

Progress  of the research  on diabetes mellitus and bile acid metabolism

WANG  Yulu1      PANG  Shuguang2

1. Teaching and Research Section of Internal Medicine， Weifang Medical University， Shandong， Weifang 261000， China;2. Department of Endocrinology， Ji'nan Central Hospital Affiliated to Shandong University， Shandong， Ji'nan 250000， China

[Abstract] Bile acid （BA） is involved in the absorption of lipids and fat-soluble vitamins， which plays an important role in energy metabolism of glucose， etc. Bile acid metabolic disorders and abnormal signal conduction play a role in a variety of diseases， including dyslipidemia， nonalcoholic fatty liver disease， diabetes mellitus （DM）， obesity， atherosclerosis， cholestasis， gallstones， tumors， etc. The signal paths of intestinal farnesol X receptor （FXR） and G protein-coupled bile acid receptor 5（TGR5） are important regulators of bile acid synthesis. In addition， they have been found to be related metabolic regulators to maintain the homeostasis of glucose in vivo and turn it into a new target for DM treatment.

[Key words] Bile acid; Diabetes mellitus; Intestinal farnesol X receptor; G protein-coupled bile acid receptor 5

糖尿病是一種由高血糖引起的代谢性疾病，全球发病率持续上升[1]。早期血糖控制对于避免视网膜疾病、终末期肾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中、截肢等血管并发症至关重要[2]。胆汁酸（bile acid，BA）是胆固醇分解代谢的最终产物，肠道法尼醇 X 受体（intestinal farnesoid X receptor， FXR）和 G 蛋白偶联胆汁酸受体5（G protein coupled bile acid receptor 5，TGR5）信号通路是重要的胆汁酸合成调节剂[3]。最近的研究提示这些受体参与调节糖异生、外周胰岛素敏感性、糖原合成、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、胰岛素的分泌、炎症、肠道微生物组配置，并与葡萄糖、脂质和能量消耗相关[4]。本文对糖尿病与 BA 代谢的发生机制、治疗等进行综述。

1 BA的合成与代谢

BA 是由肝细胞合成的两亲性类固醇分子，储存在胆囊中。肝脏中 BA 的生物合成涉及一系列的酶促反应，其过程涉及两个主要途径和至少17种肝酶的激活[5]。进餐后，BA 被释放到肠道，然后通过与肠道菌群的相互作用转化为初级 BA，在肠道远端管腔由肠道微生物进行解偶联和脱羟基反应，生成次级 BA[6]。BA 在回肠末端被主动吸收，进行肠肝循环。BA 代谢和信号传导是代谢调节的关键因素，因此有望成为代谢疾病的治疗靶点[7]。

2 BA代谢与糖尿病

循环胆汁酸谱的变化与2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的发病机制有关[8]。不同的 BA 亚型表现出不同程度的疏水性，疏水程度取决于电离状态以及羟基的数量、位置和方向等因素， T2DM 与人循环胆汁酸池的疏水性增加有关[8-9]。与此一致的是，在啮齿动物模型和 T2DM 患者中，亲水性胆汁酸亚型（如牛磺去氧胆酸）已被证明可以预防炎症并提高胰岛素敏感性，疏水性胆汁酸亚型（如脱氧胆酸）已显示出与葡萄糖调节受损的炎症和内质网应激有关[10]。肠肝循环中的 FXR 和 TGR5受体有助于调控 BA 的合成，这些受体参与调节糖异生、外周胰岛素敏感性、糖原合成、GLP-1和胰岛素的分泌方式[11]。BA 激活 FXR 的下游靶标成纤维细胞生长因子15/21（fibroblast growth factor 15/21，FGF15/21）对于葡萄糖和胰岛素稳态也很重要[12]。

3 BA与FXR

FXR 是第一个被发现的 BA 激活核受体，在胃肠道、胰腺中广泛表达[11-12]。FXR 对葡萄糖代谢有益作用机制包括：FXR 通过激活转录抑制因子 SHP48抑制糖异生;通过依赖 FXR 的脂质代谢保护骨骼肌免于脂毒性[13];通过激活 FXR-BA-TGR5- GLP-1途径，改善肝糖和脂质代谢，并导致脂肪组织褐变，体重减少[14];由于肠道菌群组成的改变，增加了 GLP-1和胰岛素的分泌，从而增加 TGR5激动剂牛磺石胆酸、FGF15和 FGF19的分泌[14]。

抑制 FXR 有益作用的机制包括：由于丙酮酸羧化酶活性降低，肝糖原异生减少[15];由于产热增加，导致体重减少[16];释放 FXR 依赖性的胰高血糖素，从而导致葡萄糖刺激 GLP-1释放增加[17];肠上皮细胞中葡萄糖磷酸化增加导致肠道葡萄糖吸收延迟[18];释放FXR 依赖性抑制肝糖酵解基因，减少肝糖输出[19]。

4 BA与TGR5

TGR5是一种 G 蛋白偶联受体，在许多器官和组织中表达，包括肠、胆囊、棕色和白色脂肪组织、骨骼肌、大脑和胰腺[14]。肠道 L 细胞中的 TGR5信号传导可诱导线粒体氧化磷酸化，三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（adenosine triphosphate/adenosine diphosphate，ATP/ADP）比例升高， ATP 依赖性钾通道关闭以及细胞内钙动员增强，从而促进 GLP-1分泌[20]。TGR5结合 BA 活化导致环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）的产生，进而激活不同组织和细胞类型中的蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）途径，有研究[21]证明 BA 通过 TGR5-cAMP-PKA 轴抑制 NLRP3炎性体的活化，阻断脂多糖诱导的全身炎症、明矾引起的腹膜炎和 T2DM 相关炎症[22]。TGR5可能影响代谢的其他机制包括 C/EBPβ依赖性抑制巨噬细胞浸入白色脂肪组织和增加能量消耗[23]。

肠道 FXR 的激活会引起高血糖，而 TGR5信号传导可改善血糖控制和能量稳态[13-14]。因此， TGR5信号的激活与阻断肠道 FXR 的结合可能成为控制 T2DM 患者血糖的一种创新方法。但是，在不同环境条件下（如不同的饮食和营养状况），FXR 和 TGR5信号的组织特异性和长期作用会调节整体血糖水平，这值得进一步研究[24]。

5 BA与糖尿病治疗

5.1 BA螯合剂

BA 螯合剂是阴离子交换树脂，它与肠道中 BA 结合形成不可吸收的复合物，从而防止 BA 的重吸收并增加粪便的排泄[25]。BA 螯合剂除了降血脂，还对 T2DM 患者和糖尿病动物模型的血糖控制和胰岛素敏感性有益，BA 螯合劑可将 HbA1c 降低0.55%[26]。BA 螯合剂改善血糖的机制仍存在争议，一种可能是螯合剂会增加结肠中 BA 浓度，从而激活 GLP-1依赖性的 BA 分泌，但这尚未在其他研究中得到证实[27]。另一个可能是螯合剂增加了内脏葡萄糖的摄取和利用，这可能是由于肠道中较低的 FXR 信号导致[28]。第二代螯合剂colesevelam已获得美国食品药品监督管理局的批准，并被纳入 T2DM 的治疗管理中[11]。

5.2减肥手术

Roux-en-Y 胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass， RYGB）和垂直袖状胃切除术（vertical sleeve gastrectomy， VSG）在减肥手术中是最有效的，当 BA 的浓度增加， T2DM 的患者在体重减轻之前，血糖已经下降[29]。减肥手术增加 BA 浓度的机制与胃肠道解剖重排有关。RYGB 将胆汁转移至远端肠道可增加 BA 浓度并改善血糖调节，提示 RYGB 对于远端胃肠道具有重要作用[30]。小鼠进行 RYGB 后，观察到回肠 TGR5表达增加，促进 GLP-1的分泌[31]。在接受 Roux-en-Y 或 VSG 的患者中，短期内 BA 合成降低，随后回到正常水平[32]。总之，代谢手术后循环 BA 浓度增加。减肥手术对 BA 组成的影响尚未达成共识，这可能是由于手术程序的差异、动物与人类之间的差异以及环境因素不同所致，BA 水平的变化是否是引起血糖变化的原因尚有争议，可能与 GLP-1、胰岛素以及 FGF19分泌增加有关[33]。

5.3 TGR5激动剂

全身性 TGR5激动剂可能会增加胆囊体积[34]，因此，最佳的肠特异性 TGR5激动剂将能诱导 L 细胞分泌，而不会产生其他全身不良反应。但是，将 TGR5激活限制在肠道内会阻碍 TGR5对棕色脂肪组织能量代谢的有益作用。有一种新型的 TGR5局部肠道激动剂，肥胖和胰岛素抵抗的小鼠口服后， GLP-1水平显著升高，葡萄糖耐量显著改善，且不会引起胆囊大小的显著变化[34]。肠 TGR5对胆囊的影响及其对 T2DM 的治疗潜力尚需进一步研究。

5.4影响肠肝循环

在糖尿病大鼠模型上进行的根尖钠依赖性胆汁盐转运蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter， ASBT）抑制剂最新研究显示，口服 ASBT 抑制剂两周可增加粪便 BA，使血浆 GLP-1水平升高， HbA1c 水平和血糖水平明显改善[35]。转录因子 EB（transcription factor EB， TFEB）是一种营养和压力敏感的转录因子，胆固醇诱导的溶酶体应激前馈通过促进 TFEB 核易位激活 TFEB，而 BA 诱导的 FGF19通过 mTOR/ERK 信号和 TFEB 磷酸化作用，反馈抑制 TFEB 核易位。通过 ASBT 抑制剂阻止肠内 BA 的吸收能降低回肠 FGF 的含量，增强肝 TFEB 核的定位，并改善胆固醇的体内稳态[36]。

5.5腸道菌群

肠道 FXR-肠道微生物群-TGR5-GLP-1轴介导肠道胆汁酸受体信号传导在调节肝脏代谢和体内平衡中起关键作用，研究表明[14]，可以通过刺激 TGR5-GLP-1信号传导来减轻体重和改善肝脏代谢，从而改变肠道菌群来调节 BA 的代谢。BA 会激活肠道 TGR5，然后刺激肠道 L 细胞分泌 GLP-1，从而改善肝糖和脂质代谢，并导致脂肪组织褐变 ， 通过调节肠道菌群来激活 TGR5-GLP-1信号可能具有治疗非酒精性脂肪性肝病、糖尿病和肥胖症的潜力[14]。

6总结

胆汁酸是胆固醇分解代谢的最终产物，在维持胆固醇稳态中起着重要作用。此外，越来越多的研究[4，11，14]表明胆汁酸可能调节葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和能量代谢，提示胆汁酸可能是 T2DM 的潜在治疗靶点。目前仍需进行大量试验来评估文中相应治疗方案的有效性，明确具体的胆汁酸类型、代谢产物、肠道菌群种类，针对性地诊断、治疗和预防糖尿病。

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（收稿日期：2021-07-19）