血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克疗效比较的Meta分析

庄燕，戴林峰，张海东，裴颖皓

感染性休克是指宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，多数患者经充分容量复苏后仍存在持续性低血压，需应用血管活性药物以维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）、血乳酸水平＞2 mmol/L［1］。感染性休克是重症患者死亡的首要原因，住院病死率高达30%～50%［2］。目前，感染性休克的集束化治疗方案包括早期液体复苏、抗生素使用、器官功能支持及对症治疗，其中早期液体复苏及器官功能支持对于改善患者预后具有重要作用［3］。

初始液体复苏后及时采用血管活性药物治疗感染性休克，可稳定其血流动力学、改善重要器官血供［3］。去甲肾上腺素是临床治疗感染性休克的一线药物，主要作用于外周血管α受体，从而起到收缩血管、升高血压的作用；此外，去甲肾上腺素还可激动心脏β1受体，加强心肌收缩，增高心率。与其他肾上腺素能药物相似，去甲肾上腺素同样具有促心律失常作用，尤其是大剂量使用［4］。现代药理学研究发现，血管加压素可直接作用于平滑肌V1受体，通过收缩周围血管而起到升压的作用，故可用于感染性休克的治疗［5］。因此，推测对于合并器官功能障碍或对去甲肾上腺素不敏感的感染性休克患者，血管加压素或可作为去甲肾上腺素的替代或补充药物。近年比较血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克临床疗效的研究较多，但研究结果并不一致［6-7］。基于此，本研究采用Meta分析法，旨在比较血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：随机对照研究，且为公开发表的一次性文献；（2）研究对象：需应用血管活性药物维持血压的感染性休克患者（年龄＞16岁）；（3）干预措施：患者均给予抗感染、多器官功能支持等对症治疗，干预组患者采用血管加压素（包括特利加压素、精氨酸加压素等）治疗，对照组患者采用去甲肾上腺素治疗，均以血压达标（MAP≥65 mm Hg）为准；（4）结局指标：28 d死亡率、ICU住院天数、严重心律失常发生率、急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发生率。排除标准：（1）病例报道、会议摘要；（2）无法获取全文的文献；（3）效应指标不全、文献资料不全或重复发表文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索Medline、Embase、ScienceDirect、HighWire、Cochrane Library及万方数据知识服务平台、中国知网，由于评价血管加压素治疗感染性休克的随机对照研究最早始于2001年，故设定检索时间为2000年1月至2020年10月。英文检索词包括vasopressin、terlipressin、norepinephrine、septic shock、clinical trial； 中 文检索词包括血管加压素、特利加压素、精氨酸加压素、去甲肾上腺素、感染性休克、临床研究。

1.3 文献筛选及资料提取 由两位研究员严格按照文献纳入与排除标准进行文献筛选，如产生歧义则与第3位研究员商讨决定。提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、干预措施及结局指标。

1.4 文献的质量评价 采用Cochrane系统评估工具对纳入文献进行质量评价，评价内容包括以下6个条目：（1）随机分配方法是否正确；（2）是否采用盲法；（3）是否分配隐藏；（4）结果数据是否完整；（5）有无选择性报告研究结果；（6）有无其他偏倚来源。每个条目根据文献判断为“低偏倚风险”“高偏倚风险”“偏倚风险不清楚”。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。文献间统计学异质性采用χ2检验联合I2检验，若P＜0.10且I2＞50%表示各文献间有统计学异质性，采用敏感性分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析；若P≥0.10或I2＜50%表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。分类变量以风险比（risk ratio，RR）及其95%CI表示，连续变量以标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。绘制漏斗图以分析纳入文献是否存在发表偏倚，若漏斗图不完整或不对称则提示可能存在文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献302篇，按照文献排除标准剔除部分文献后，最终共纳入10篇［8-17］文献，其中英文文献9篇［8-13，15-17］、中文文献1篇［14］，共包含2 041例患者，其中干预组1 032例、对照组1 009例，文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献质量评价 10篇研究［8-17］均采用随机数字表法，且均进行了分配隐藏，结果数据完整，无选择性报告研究结果；6 篇研究［10，12-14，16-17］采用了盲法；9 篇研究［8-13，15-17］报道无其他偏倚来源，1篇研究［14］未描述其他偏倚来源，见表2、图2。

表2 纳入文献的质量评价结果Table 2 Quality evaluation results of the included literatures

图2 纳入研究的偏倚风险条形图Figure 2 Bar graph of bias risk for the included literatures

2.3 Meta分析结果

2.3.1 28 d死亡率 10篇研究［8-17］比较了血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.80），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=1.02，95%CI（0.93，1.13），P=0.63〕，见图3。分别对特利加压素及其他血管加压素进行亚组分析，其中6篇研究［8，11-12，14-16］比较了特利加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.59），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，特利加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.78〕，见图 4。5篇研究［9-11，13，17］比较了其他血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.73），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，其他血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=1.03，95%CI（0.91，1.18），P=0.63〕，见图5。

图3 血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of 28 d mortality rate between the patients with septic shock treated by vasopressin and norepinephrine

图4 特利加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of 28 d mortality rate between the patients with septic shock treated by terlipressin and norepinephrine

图5 其他血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of 28 d mortality rate between the patients with septic shock treated by the other kinds of vasopressin and norepinephrine

2.3.2 ICU 住院天数 6篇研究［10-11，13-15，17］比较了血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者ICU住院天数，各文献间无统计学异质性（I2=21%，P=0.28），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者ICU住院天数比较，差异无统计学意义〔SMD=0.05，95%CI（-0.06，0.15），P=0.37〕，因纳入文献较少，故未进行亚组分析，见图6。

图6 血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者ICU住院天数比较的森林图Fugure 6 Forest plot for comparison of length of ICU stay between the patients with septic shock treated by vasopressin and norepinephrine

2.3.3 严重心律失常发生率 5篇研究［12-13，15-17］比较了血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者严重心律失常发生率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.61），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者严重心律失常发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.19，95%CI（0.85，1.67），P=0.31〕。因纳入文献较少，故未进行亚组分析，见图7。

图7 血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者严重心律失常发生率比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of severe arrhythmia between the patients with septic shock treated by vasopressin amd norepinephrine

2.3.4 ACS 发生率 5 篇研究［9-10，13，16-17］比较了血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者ACS发生率，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.46），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者ACS发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.14，95%CI（0.60，2.15），P=0.69〕。因纳入文献较少，故未进行亚组分析，见图8。

图8 血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者ACS发生率比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of incidence of ACS between the patients with septic shock treated by norepinephrine and vasopressin

2.4 敏感性分析 采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，去甲肾上腺素与血管加压素治疗的感染性休克患者28 d死亡率〔RR=1.05，95%CI（0.96，1.15）〕、ICU住院天数〔SMD=0.04，95%CI（-0.10，0.17）〕、严重心律失常发生率〔RR=1.15，95%CI（0.82，1.61）〕及ACS发生率〔RR=1.21，95%CI（0.62，2.40）〕比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。排除样本量＜30的文献［8-9］后再次进行Meta分析，结果显示，血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率〔RR=1.03，95%CI（0.93，1.13），P=0.62〕及 ACS发生率〔RR=1.13，95%CI（0.58，2.18），P=0.72〕比较，差异无统计学意义。

2.5 文献发表偏倚 针对主要评价指标为28 d死亡率的文献绘制漏斗图，显示数据点大体对称分布，且所有数据点分布于漏斗图内部，见图9，但考虑本Meta分析纳入的文献数量偏少，故不能完全排除发表偏倚。

图9 报道血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克患者28 d死亡率文献的漏斗图Figure 9 Funnel plot of literatures reported 28 d mortality rate of patients with septic shock treated by vasopressin and norepinephrine

3 讨论

感染性休克是重症患者常见的休克类型，其中合并器官功能障碍的患者死亡率明显增高［2］。随着临床对感染性休克病理生理的深入研究及治疗策略的进展，多在治疗原发病的同时给予液体复苏，并结合血管活性药物以保障患者血流动力学稳定。多巴胺及去甲肾上腺素是临床最常用的血管活性药物，其主要通过作用于相应的受体而发挥升血压的作用。近年有多项研究比较了多巴胺与去甲肾上腺素治疗感染性休克的效果，结果显示，去甲肾上腺素治疗感染性休克的效果及安全性均优于多巴胺［18-19］。因此，《拯救脓毒症运动：国际脓毒症和感染性休克管理指南（2016）》将去甲肾上腺素作为临床治疗感染性休克的一线升压药物［3］。但部分感染性休克患者存在儿茶酚胺类血管活性药物抵抗［20］，其可能需要更大剂量的去甲肾上腺素进行升压治疗，这在一定程度上增加了该类患者心律失常发生风险［21］。因此，探寻可替代去甲肾上腺素的血管活性药物成为近年临床研究的热点。

血管加压素是由下丘脑的视上核及室旁核的神经元分泌的肽类激素，经下丘脑-垂体束到达神经垂体后叶后释放出来，因此其具有抗利尿、升血压的作用。机体在休克状态时，血管加压素可通过抗利尿及缩血管效应而升高血压，因此，《拯救脓毒症运动：国际脓毒症和感染性休克管理指南（2016）》将血管加压素作为去甲肾上腺素的辅助药物，可用于部分对儿茶酚胺类血管活性药物不敏感的感染性休克患者的治疗［3］。一项荟萃分析结果显示，去甲肾上腺素联合血管加压素可降低感染性休克患者28 d死亡率，缩短机械通气时间并改善肾功能［22］。那么，能否单用血管加压素治疗感染性休克？近年有较多研究比较了血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克的效果［15-17］，但结论并不一致，可能与各个研究的样本量、疾病严重程度、患者基础疾病、治疗措施等不同有关。

本研究主要评价了血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克的临床效果，对入选的10篇文献进行Meta分析，结果显示，血管加压素与去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者28 d死亡率、ICU住院天数比较无统计学差异，表明血管加压素并不会增加感染性休克患者28 d死亡率，延长ICU住院天数，分析原因可能为感染性休克的病理生理机制及临床表现较复杂，单一药物治疗（血管活性药物）并不会对感染性休克患者的预后产生直接影响，若感染性休克患者在综合治疗的基础上联合不同作用机制的血管活性药物（如去甲肾上腺素、血管加压素、血管紧张素）及其他药物（皮质激素、维生素等）［23-25］，可能会发挥协同作用，可通过减少单一药物用量而降低不良反应发生率，从而达到改善患者预后的目的。儿茶酚胺类血管活性药物主要通过收缩血管、增加心排血量来达到升高血压的目的，但会增加心肌耗氧量，易引发心律失常等不良反应，在大剂量用药时尤其明显。而血管加压素仅通过直接收缩血管而发挥升压的作用，并不会增加心率及心肌耗氧量，尤其对合并心律失常、心功能不全的患者治疗具有较多优势。特利加压素是人工合成的一种长效血管加压素，相较于其他血管加压素，其可选择性激活血管平滑肌V1受体，减少不良反应［26］。本研究结果显示，去甲肾上腺素与血管加压素治疗的感染性休克患者严重心律失常发生率比较差异无统计学意义，表明血管加压素并不会增加感染性休克患者的严重心律失常发生率，分析原因可能为：血管加压素除可收缩周围血管外，还可收缩冠状动脉，易诱发冠状动脉痉挛，从而导致急性心肌缺血甚至心肌梗死。本研究结果还显示，去甲肾上腺素与血管加压素治疗的感染性休克患者ACS发生率比较差异无统计学意义，提示对于儿茶酚胺类血管活性药物不敏感的感染性休克患者，应用血管加压素治疗并不会增加其ACS发生风险，但需要进一步研究证实。

综上所述，血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克患者的临床效果及安全性相当，因此对于儿茶酚胺类血管活性药物不敏感的患者，可酌情采用血管加压素治疗。本研究仍存在一定局限性：（1）纳入的研究数量偏少，总样本量不足，未能完整分析其他血管加压素与特利加压素的效应量；（2）因不同研究中ICU住院时间存在差异，合并分析时对部分数据进行了转换［27］，可能影响Meta分析结果。（3）本Meta分析纳入的感染性休克患者存在个体差异，未能针对不同病因进行亚组分析；（4）不同研究采用的药物及剂量存在差异。因此，仍需更多的临床研究来确定血管加压素的可能获益，以期实现个体化的药物选择。

作者贡献：庄燕、戴林峰进行文章的构思与设计，结果分析与解释；庄燕、裴颖皓进行研究的实施与可行性分析；庄燕、戴林峰、张海东进行数据收集、整理、分析；庄燕撰写、修订论文，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。