《药物警戒质量管理规范》对持有人实施药物警戒制度的启示*

王丹，王涛，夏旭东，孙阳，胡增峣

(1.国家药品监督管理局药品评价中心，北京 100022；2.河南省药品评价中心，郑州 450004；3.国家药品监督管理局药品监管司，北京 100037)

2021年5月，国家药品监督管理局发布《药物警戒质量管理规范》(good pharmacovigilance practice，GVP)[1]，并将于2021年12月1日起正式施行。这是《中华人民共和国药品管理法》(简称药品管理法)确立我国实施药物警戒制度以来，首个有关药品上市许可持有人实施药物警戒制度的纲领性文件，具有重要意义，其中与国际接轨的系列新要求将对药品企业等机构发展产生深远影响。

1 药品上市许可持有人实施药物警戒制度的新要求

GVP共九章134条，适用主体是药品上市申请人和上市许可持有人(简称“持有人”)和以注册为目的临床试验申办者，其中绝大部分章节(除第八章外)均适用于持有人开展药物警戒活动。持有人是我国实施药物警戒制度的重要责任主体之一，与原先的“药品不良反应报告制度”相比，持有人承担更多的责任和义务，其中包含了一些原制度下未涉及的新要求。

1.1药物警戒体系建设 GVP在总则中要求持有人应当建立“药物警戒体系”，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。与2018年《国家药品监督管理局药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》[2]提出的“药品不良反应监测体系”比较，药物警戒体系的内涵已经发生变化。它承载药品全生命周期监管的理念，同时也包含持有人实施药物警戒制度下所有的要素，包括与持有人类型、规模、品种相适应的机构、人员、制度和资源等。GVP全面阐述各个要素的具体内容和详细要求，并提出 “药物警戒负责人”和“药物警戒体系主文件”两个相关概念。药物警戒体系是持有人开展一切药物警戒活动的基础和保障，搭建体系是GVP出台后持有人要执行的首要任务，同时也是监管部门开展药物警戒检查的重点项目。

1.2药物警戒质量管理 GVP是一部质量管理规范，是药物警戒活动全过程的质量指标。与其他质量管理规范的要求一样，持有人应当建立质量管理体系，对药物警戒体系及活动进行持续管理。应当指出的是，“质量管理体系”(quality management system，QMS)不等于“药物警戒体系”，质量管理体系一般参照ISO9000系列的标准建立，而药物警戒体系应按照GVP要求建立。考虑到两个“体系”的概念可能混淆，因此GVP中未阐明“质量管理体系”的概念，但明确质量管理的要求。持有人应当制定药物警戒质量目标，建立质量保证系统，定期开展内审，对药物警戒体系各项要素(如机构设置、人员和资源配备、制度和规程文件制定)及药物警戒相关活动开展情况(如风险识别、评估、控制等)按照GVP提出的要求持续进行审核和改进，确保其满足警戒工作的需要，并符合法律法规的要求。关于如何建立药物警戒的质量管理体系，可参考GMP质量管理体系的成熟经验，或直接将药物警戒纳入GMP的质量管理体系中。

1.3加强监测 GVP第39条规定“持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测”。加强监测是GVP对持有人提出的新要求，主要针对创新药、改良型新药和可能存在严重不良反应的药品。如果存在重要的缺失信息，例如发现某特殊人群可能存在严重风险，但缺乏相关监测资料，也应开展加强监测。加强监测只是风险管理的一种手段，而不是一种具体方法，它旨在强化报告单位和公众对疑似不良反应的报告意识，从而获取更多、更有价值的不良反应信息。因此，能够达到这种目的的常规监测以外的方法，均可作为加强监测的方法。GVP中所述“在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识”仅是其中方法之一，该方法需要后期监管部门出台相关政策进行支持和解读。持有人也可以通过开展与医疗机构、经营企业等的合作项目，强化不良反应的信息收集，从而达到加强监测的目的。可参考国外经验包括欧盟的“额外监测”(additional monitoring)，日本的“早期上市后监测”(early post marketing phase vigilance，EPPV)，美国的“哨点监测”(sentinal survilance)等。如何加强监测需要持有人开动脑筋、拓展思路、大胆尝试，探索符合我国国情的方式和方法。

1.4疑似不良反应报告 新的药品管理法用“药物警戒制度”取代 “药品不良反应报告制度”，报告范围也从“药品不良反应”扩大到 “药品不良反应及其他与用药有关的有害反应”。GVP全文用“疑似不良反应”表述持有人信息收集和报告范围，疑似不良反应既包括合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，也包括超说明书使用(如超剂量、超适应证、未按规定方法使用等)、误用、滥用、用药错误、相互作用等情况下出现的有害反应。2020年国家药品不良反应监测中心发布的《上市许可持有人药品不良反应报告表(试行)》及填表说明，对滥用、误用、用药错误、超说明书使用进行解释。药品不良反应报告的范围扩大了，意味着企业信息收集的任务更加艰巨，对报告分析评价要求也更高，对企业的技术能力是一个新的挑战。

1.5信号检测 从大量疑似不良反应信息中识别出药品安全风险是药物警戒的关键步骤，但如何识别风险是我国技术指导体系中缺失的环节。GVP将国际上一直在讨论的信号检测概念固化在其要求中，使信号检测成为持有人开展药物警戒的一项常规活动。持有人可参考国际医学科学组织委员会(council for internation organizations of medical sciences，CIOMS)《药物警戒信号检测实践(CIOMSⅧ工作组报告)》[3]和《欧盟药物警戒质量管理规范》[4]第9模块中的信号检测原则和方法，制定符合本企业药品风险特征的信号检测策略。其中品种多、报告多的企业，应考虑建立计算机辅助信号检测系统，提高信号检出效率。

1.6上市后安全性研究(post-authorisation safety study，PASS) 开展上市后研究是药品管理法赋予持有人的法定责任。当持有人获批创新药、已上市药品发现需要进一步明确的风险、需要研究特殊人群的安全性问题、需要评估风险控制措施的执行效果等，应主动开展上市后研究工作。GVP提出 “药品PASS”的概念，PASS是上市后研究的一部分，是以安全性为主要目的的研究。GVP明确了其研究范围、类型、目的等，对研究方法和技术要求作了原则性规定，期待后期制定更加细化的指导原则。无论是药品管理法还是GVP，均强调持有人应“主动”开展研究，对持有人的自觉能动性提出了要求。此外，PASS是一项技术性很强的工作，持有人应当培养自己的专业力量，或借助科研院所、专业研究机构的力量，做好研究的设计、实施、总结和结果的利用，加大对上市后研究的经费投入。

1.7定期获益-风险评估 根据《药品不良反应报告和监测管理办法》(2011年原卫生部第81号部令)，企业应定期对药品进行安全性分析评价，并向监管部门提交定期安全性更新报告(periodic safety update reports，PSUR)。我国加入国际人用药品注册技术协调会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)后，开始逐步转化实施其指导原则，其中包括有关撰写提交定期获益-风险评估报告(periodic benefit-risk evaluation report，PBRER)的指导原则[5]。PBRER是PSUR的升级版，对企业开展药品分析评价提出更高的要求，从单纯的安全性评价升级为对安全性和有效性进行综合性评价，即开展持续的药品获益-风险评估。虽然目前企业仍可选择提交PSUR，但根据国际药物警戒发展的趋势和我国加入ICH的要求，持有人应尽早掌握获益-风险评估的方法，尤其持有创新药或改良型新药的企业，建议主动提交PBRER代替PSUR。

1.8药物警戒计划 药物警戒计划是描述上市后药品安全性特征以及如何管理药品安全风险的书面文件。对于已识别出重要风险的药品，GVP要求持有人制定并实施药物警戒计划。该要求是源于药品管理法中对持有人制定上市后“药品风险管理计划”的规定。药物警戒计划实际上就是一种药品风险管理计划，是针对药物警戒活动中发现的重要风险制定的管理计划，其内容包括对风险现有认知的描述、针对风险开展的药物警戒活动(如加强监测、上市后安全性研究)以及为降低风险采取的措施(如修订说明书、风险沟通)等。药物警戒计划的目的在于通过有效的药物警戒活动，使药品的风险最小化，使药品获益-风险比最大化。有关药物警戒计划的撰写格式和要求，在监管部门尚未出台相关指导原则的情况下，可借鉴《欧盟药物警戒质量管理规范》第5章中药品风险管理计划、美国的风险评估与降低策略(risk evaluation and mitigation strategy，REMS)[6]以及ICH E2E药物警戒计划[7]等的指导原则。

1.9风险沟通 借鉴国外成熟经验，GVP提出 “风险沟通”的概念。风险沟通是指向医务人员、患者和公众传达重要的药品安全风险信息，而这些信息可能改变医生和患者的用药行为、用药态度和用药决定。GVP重点推荐两种风险沟通工具，即致医务人员的函和患者安全用药提示，它们均是将信息点对点直接送达受众，同时也可以通过医生和患者组织将信息间接传达到受众，或通过相关媒体广而告之。风险沟通是监管部门针对风险控制措施提出的全新要求，一般是常规的风险沟通措施，如修订药品说明书不足以控制风险的情况下，由持有人采取的特殊风险控制措施。可借鉴的国外经验包括美国的“致医务人员函”[8]和患者“用药指南”[9]，《欧盟药物警戒质量管理规范》第15章中 “直接与医务人员沟通”，英国的“患者提示卡”等。持有人在借鉴国外经验的同时，应重点考虑中国法规要求和国情，制定有效、可行的风险沟通计划。

2 持有人实施药物警戒制度的意义

2.1监测工作发展的必然趋势 2001年版药品管理法明确国家实行药品不良反应报告制度以来，我国药品不良反应监测工作快速发展，风险预警、评估和控制能力不断提升。然而一直以来，制药企业的不良反应报告意识相对薄弱，风险评估和控制能力欠缺。2009—2018年制药企业的不良反应报告数占比一直在1%～3%之间徘徊[10]，远远落后于医疗机构和经营企业的报告数量。2018年一项调查显示，65.8%企业从未开展过任何上市后安全性研究，53.9%企业未采取过包括修订药品说明书在内的任何药品风险控制措施[11]。与发达国家比较，我国制药企业在不良反应监测工作中的作用有限，成为药品安全监管工作的短板。2019年新修订的药品管理法规定我国建立药品上市许可持有人制度和药物警戒制度，持有人无法再回避其应该承担的主体责任。提高持有人的药品安全责任意识，充分发挥持有人在药品风险管理中的能动作用，是监测工作发展的必然趋势，也是当前实施药物警戒制度的首要任务。

2.2监管能力提升的重要举措 药品市场全球化迫使主流国家建立国际规则，中国巨大的市场潜力吸引着国际制药业，在全球化的大背景下，关起门来搞建设已经行不通。为提升我国药品监管能力和产业国际竞争力，药品监管部门应转变思路，义无反顾地投于国际规则的潮流中。国家药品监督管理局于2017年加入ICH，此后又发布一系列有关转化实施ICH药物警戒指导原则的公告。此次出台的《药物警戒质量管理规范》把对持有人的监管要求提升到了一个新的层次，既包括原先“药品不良反应报告制度”下所有规定，也涵盖转化实施ICH技术指导原则的要求，更纳入了许多对标国际的新元素，是药监部门提升药品安全监管能力的又一重要举措。

2.3持有人社会价值的更高体现 对于持有人来说，通过药品研发和生产谋求利益是其生存的基本手段，与此同时，让患者有药可用也是持有人服务于社会的价值体现。实施药物警戒制度后，让患者“有药可用”已经不是制药任务的终点，持有人还要承担起药品安全的主体责任，让患者“用放心药”。药物警戒是发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动[12]，即通过临床用药反映出来的一切危害到患者身体健康的安全性问题，都是药物警戒关注的范围，也是让患者用上放心药的重要手段。从这种意义上来说，持有人实施药物警戒制度是践行其社会价值以及更高水平服务社会的体现，是“健康中国”战略的重要组成部分。

3 持有人实施药物警戒制度面临的挑战

3.1思想观念的挑战 实施药物警戒制度、按照规范开展药物警戒活动是法律法规赋予持有人的责任。药物警戒从以前的“可做可不做”变为 “必须要做”，如不履行责任将面临严厉的处罚。持有人必须转变观念，摒弃既往认为不良反应监测工作不重要，担心不良反应报告多带来对产品安全质疑等旧观念，变被动报告不良反应为主动开展风险的监测、识别、评估与控制。GVP明确持有人是药物警戒的责任主体，持有人只有从观念上彻底转变，才能承担起法律法规赋予的责任[13]。

3.2技术能力的挑战 按照GVP的要求，持有人不仅要开展不良反应的监测和报告，还需对药品的风险进行管理，包括风险信号的检测、对已识别风险的评估、开展上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划等。这些均是高技术含量的药物警戒活动，监管部门不可能都给予明确、具体的指导，因此对持有人的技术能力是个极大的挑战。虽然持有人可通过委托的形式将部分甚至全部活动交给专业机构去做，但是持有人需要进行监督、审查和把关，最终的责任也需要持有人来承担。因此不断加强自身能力建设，提高药物警戒技术水平，才是持有人有效执行GVP的关键。

3.3人才和资金的挑战 GVP将配备满足药物警戒活动所需要的人员、设备和资源作为其质量保证系统的重要内容之一，是对持有人人力资源和资金配置的挑战。在持有人的药物警戒体系中，药物警戒负责人、专职药物警戒人员均是不可或缺的。2018年调查显示平均每家制药企业仅有1.46名专职人员，且药物警戒负责人的水平、从业资质和稳定性均较差[11]。目前真正能担负药物警戒体系运行和维护的专业人员仍处于稀缺阶段，远远满足不了行业的需要，为企业招揽人才带来挑战。再者，开展上市后研究需要大量资金支持，采用E2B电子传输格式报告疑似药品不良反应需要建立、租用或购买相对昂贵的信息化系统和医学术语词典(如MedDRA)，这些都是企业在配置资源方面要考虑的。随着保障公众用药安全的理念越来越深入，持有人应该意识到，对药物警戒的投入虽然不会带来直接的经济效益，却是企业获取更大经济利益的保障。

最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康，是持有人必须牢固树立的观念，也是其立业之根本。只有认真、科学开展药物警戒工作，抓住机遇迎接挑战，持有人才能赢得市场信誉和更广阔的生存空间，在监管要求日益提高以及国际市场不断冲击的形势中占据主动，立于不败之地。