非细菌性乳腺炎的研究进展

李晓强，王晓红，张浩杰，杨振林

（滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科，山东 滨州 256600）

非细菌性乳腺炎（non-bacterial mastitis，NBM）是临床上最常见的一种乳腺炎。NBM 主要包括浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）和肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）[1-3]。目前临床上关于PCM和GM的病因尚未彻底明确，且尚未有文献报道关于两者的区别。由于目前缺乏细胞系和动物模型，因此关于NBM的研究主要停留在蛋白层面。本文尝试从NBM的分类、分型、临床表现、病因学、治疗方法等方面着手对此病的研究进展进行综述。

1 NBM的分类、分型及临床表现

NBM 可分为PCM和GM 两类。PCM 又叫乳腺导管扩张症，是指乳腺出现的一种慢性非细菌性炎症反应。中老年女性是PCM的主要发病人群。此病患者乳腺的炎症反应多集中于乳晕周围。PCM 患者早期的临床症状主要是乳房局部（多为乳晕周围）疼痛、肿胀、皮肤红肿，其中晚期的临床表现主要是乳晕下可触及肿块，部分患者可发生腋窝下淋巴结肿大。对PCM 患者进行影像学检查可见病灶发生钙化，与导管原位癌的钙化征象类似[4]。PCM的病理学诊断标准是：乳腺内可见扩张的乳腺导管，且扩张的乳腺导管周围存在大量的浆细胞和淋巴细胞浸润[2-4]。GM 是指以乳腺组织肉芽肿形成为主要病理表现的乳腺慢性炎症性疾病。有报道称，GM 患者的发病年龄从11 岁到83 岁不等。此病患者的临床表现主要是乳腺肿块、脓肿等。GM的病理学诊断标准是：以乳腺小叶为单位形成肉芽组织，肉芽组织中存在大量的多核巨细胞、中性粒细胞等，且肉芽组织中还可出现脂质空泡、微脓肿、坏死、窦道扩张等征象[5]。GM 在临床表现和影像学特征等方面与PCM 非常相似，二者难以鉴别[6]。根据NBM的临床表现，可见此病可分为急性乳房脓肿型、乳房肿块型和慢性瘘管型三种临床类型。急性乳房脓肿型NBM的特征是：患者突然出现乳房红、肿、热、痛及脓肿形成等症状和体征，部分患者脓肿可自行穿破、流脓；乳腺局部的炎症反应较为强烈，但全身炎症反应较轻；患者可出现中度发热的症状或不发热，少数患者血液中的白细胞增多不明显。乳房肿块型NBM的特征是：患者逐渐出现乳房肿块，肿块处微痛或无痛，乳房皮肤无红肿，肿块边界尚清楚，无发热症状。此型NBM 常被误诊为乳腺癌。慢性瘘管型NBM的特征是：患者常有乳房反复炎症及疼痛史，部分患者可有乳房手术或引流史；瘘管可与乳头附近的输入管相通，经久不愈，严重者可出现多发瘘管及乳房变形。

2 NBM的病因学

现阶段，临床上尚未彻底阐明NBM的确切病因。Ming等[3]研究指出，由乳头回缩引起的乳腺导管堵塞导致PCM发生的主要原因。Wang 等[5]认为，NBM的病理基础是乳腺导管扩张，引起乳腺导管内类脂质分泌物排泄障碍，最终导致大量浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润。也有研究指出，吸烟产生的环加氧酶和尼古丁会损伤乳腺导管，诱发PCM。Liu 等[6]研究发现，GM的病因尚不明确，相关报道认为微生物学因素、激素效应因素和免疫紊乱因素在GM的发生中起着重要作用，而妊娠、母乳喂养和患高催乳素血症也被认为是引起GM 可能的危险因素，此外GM 与结节红斑的相关报道支持了GM 是一种自身免疫性疾病。相关的研究指出，女性体重超标、月经初潮的年龄小、首次妊娠的年龄小等是PCM 发生的潜在危险因素，而细菌感染也被报道与PCM的发生有关，尽管这一观点仍存在争议[7]。

3 NBM的治疗

目前临床上关于NBM的治疗尚未形成统一的标准或治疗方案。在NBM 患者乳腺内未形成脓肿腔的情况下，建议用抗生素对其进行治疗；在其乳腺内形成脓肿腔的情况下，建议对其进行乳腺切口引流术[2]。通过进行外科手术将发生病变的乳腺导管切除也是一种针对NBM 有效的治疗方法。有报道称，将发生病变的乳腺导管切除可将NBM 患者病情的复发率降至28%[2]。对于乳腺内炎症反复发作的NBM患者，可适当增加乳腺切除的范围。针对由乳头回缩引起的PCM，有效的治疗方法是早期完整地将病灶切除，并对回缩的乳头进行矫治。Martinez-Ramos 等[8]研究指出，对GM 患者进行治疗的方法包括手术疗法（切除术和引流术）、药物疗法（使用的药物有抗生素、皮质类固醇激素、免疫抑制剂、抗炎药物等）及简单的观察随访。

4 NBM的最新研究成果

由于缺乏动物模型和细胞系，目前临床上关于NBM的研究仅局限于蛋白水平，更多的研究是观察患者的临床表现、治疗方案和病情有无复发等[8]。虽然崔震等[9]报道了PCM 小鼠模型的建立，但并没有引起更多的关注，后续也无相关的深入研究。Dong 等[4]研究发现，IL-6/STAT3 信号传导通路可通过上调B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，bcl-2）的表达来维持浆细胞的活性，导致浆细胞在乳腺导管周围的积累，进而可引起NBM。有报道称，IL-6/STAT3 信号传导通路的激活、Bcl-2的高表达及细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、细胞间黏附分子-2（intercellular cell adhesion molecule-2，ICAM-2）、E-选择素诱导的浆细胞向导管上皮募集，为PCM 炎性细胞的浸润奠定了理论基础。Wang 等[10]研究发现，外泌体可能代表腺泡上皮细胞和导管参与近/ 旁分泌信号的传递，并激活AKT-mTOR 信号通路，这可能在PCM的发生中发挥重要作用。目前医学界并没有相关文献对GM 进行研究与报道，导致这种现象出现的一个重要原因可能是PC 与GM 具有同源性。

5 小结

综上所述，目前医学界关于NBM（包括PCM和GM）的研究甚少，其治疗方法以手术治疗（包括切除术和引流术）为主。乳头回缩、吸烟、妊娠、母乳喂养、患高催乳素血症可能是引起NBM的危险因素。虽然PCM和GM 在病理结构上存在一定的差异性，但目前关于PCM和GM 对照研究的报道较少。