原发性肝癌免疫治疗的研究进展

张 丹，江建新

（武汉大学人民医院肝胆外科，湖北 武汉 430000）

原发性肝癌是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，其中绝大多数为肝细胞癌。在全球所有癌症中，原发性肝癌的发病率居第六位，其致死率居第四位。据不完全统计，全球每年约有80 万新增的原发性肝癌病例，其中有一半病例在我国。临床上治疗原发性肝癌的方法包括肝脏切除术、肝脏移植术、局部消融疗法、经导管肝动脉灌注化疗、放疗等。近年来的研究发现，原发性肝癌的发生、发展、转移和复发与机体的免疫功能密切相关。正常情况下，人体的免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常地杀伤肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存[1]。近年来随着肿瘤免疫学的发展，免疫疗法成为临床上治疗原发性肝癌的一种新方法。在本文中，笔者主要是对原发性肝癌免疫治疗的研究进展进行综述。

1 过继细胞免疫疗法

过继细胞免疫疗法作为一种治疗恶性肿瘤的免疫疗法，可通过采集人体自身的免疫细胞，经体外培养使其数量成千倍地增多，然后将免疫细胞回输给患者，使其获得抗肿瘤免疫力，从而达到消灭肿瘤的目的。在过继细胞免疫疗法中，常用的过继细胞有自然杀伤细胞（NK）、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。

1.1 NK 免疫疗法

NK 是一种免疫淋巴细胞，主要存在于人体的网状内皮器官上。NK 是机体重要的免疫细胞，具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节等作用，能够识别靶细胞、杀伤介质。采用NK 与CIK 对恶性肿瘤患者进行过继细胞免疫治疗可达到抗肿瘤的目的。谢云波等[1]对21 例经NK 免疫治疗的原发性肝癌患者进行长达一年的随访，发现这些患者均未出现严重的不良反应，其中有10 例患者出现一过性发热的症状，有1例患者出现肝区疼痛的症状，有1 例患者出现头痛的症状，这12 例出现不良反应的患者均未经任何治疗而自行好转；经NK 免疫治疗，这21 例原发性肝癌患者疾病的总控制率高达76.2%，其中Barcelona 分期为A 期的患者疾病的控制率为100%，其中病情稳定的患者有10 例；经NK 免疫治疗，这21 例患者血清NK、CD8+T 淋巴细胞的水平、CD4+T 淋巴细胞/CD8+T 淋巴细胞的比值均得到显著改善。

1.2 CIK 免疫疗法

作为一种广谱抗肿瘤细胞，CIK 在原发性肝癌的治疗中应用广泛。CIK 是将人体外周血中的单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3 单克隆抗体、白细胞介素-2、γ-干扰素等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。CIK 兼有T 淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK的非MHC 限制性杀瘤的优点。因此，CIK 被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选药物。孙英慧等[2]对71 例原发性肝癌患者进行CIK 细胞灌注治疗发现，治疗后其血清CD8+T 淋巴细胞的水平、CD4+T 淋巴细胞/CD8+T 淋巴细胞的比值均有所改善，其免疫功能明显提高，对其进行一年的随访得知，其病情的复发率和死亡率均较低。薛麟等[3]研究发现，对原发性肝癌患者进行自体CIK 肝动脉灌注治疗后，其生活质量和临床疗效均明显优于接受普通肝动脉介入化疗的患者，且其外周血中CD3+T 淋巴细胞、CD4+T 淋巴细胞的水平、CD4+T 淋巴细胞/CD8+T 淋巴细胞的比值均明显改善。

1.3 LAK 免疫疗法

LAK 是一种非特异性的杀伤细胞，主要是由外周血中的单个核细胞在体外培养4～6 d 后获得。LAK 可杀伤细胞毒性T 细胞（CTL）及NK 无法杀伤的肿瘤细胞。研究发现，NK和T 细胞是LAK的前提细胞。候利宇等[4]将原发性肝癌患者随机分成两组，对对照组患者进行肝动脉化疗栓塞术+白介素肌内注射治疗，为观察组患者在对照组治疗方案的基础上进行肝动脉灌注LAK/ 白介素治疗，结果显示，观察组患者治疗的有效率高于对照组患者，观察组患者治疗后1 年、2 年的生存率均高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。王双喜等[5]将40 例原发性肝癌患者平均分为对照组和观察组，对观察组患者进行肝动脉灌注LAK/ 白介素Ⅱ治疗，对对照组患者进行单纯的肝动脉化疗栓塞术，结果显示，观察组患者治疗的有效率高于对照组患者，观察组患者治疗后1 年、2 年的生存率均高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

1.4 TIL 免疫疗法

TIL 是一种新型的杀伤细胞，是将手术切除后的肿瘤组织浸润细胞进行体外培养所获得的一种浸润淋巴细胞。TIL的抗肿瘤活性是在肿瘤生长过程中产生的，其杀伤肿瘤细胞的活性比LAK 更强，但其具有MHC 限制性。临床上关于用TIL 免疫疗法治疗原发性肝癌的报道较少。有研究表明，TIL 可在肝脏附近聚集，且持续的时间为2 d 左右。此外，2016 年Liu 等[6]研究发现，AFP-CAR-T 细胞可为肝癌细胞嵌合抗原受体治疗提供一种有效的靶标，通过释放高能的细胞因子可达到裂解肝癌细胞的作用。

2 基于改善肿瘤微环境的细胞治疗

肿瘤微环境是一种内环境，由肿瘤细胞本身、间质细胞、微血管、组织液和浸润细胞等构成。肿瘤细胞可通过自分泌和旁分泌改变和维持自身生存和发展的条件，促进肿瘤的生长和发展。肿瘤微环境是一种动态环境，会随着肿瘤自身的发生、发展及抗肿瘤治疗而发生变化。近年来，基于改善肿瘤微环境的细胞治疗成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点之一。由于维持肿瘤微环境的主要细胞成分在肿瘤进展的早期可发挥抗肿瘤作用，因此可通过靶向肿瘤微环境的免疫治疗策略激发或恢复机体免疫系统固有的抑瘤能力，重塑积极的免疫微环境，产生综合性应答效果，进而起到抗肿瘤的作用。虽然目前有很多临床前研究和临床试验陆续发现和验证了肿瘤微环境中的治疗靶点，并取得了一定的进展，但由于肿瘤微环境复杂多变，异质性极高，因此仍有很多机制不明确，且目前直接针对原发性肝癌微环境的细胞治疗方案尚未见相关报道。

3 免疫药物治疗

索拉非尼是一种新型多靶向性的治疗恶性肿瘤的口服药物。李湘竑等[7]对10 名肝移植手术后肿瘤复发的患者使用索拉非尼进行治疗发现，治疗后其生存期均得到不同程度的延长，其不良反应的发生率较低，且不会增加其机体排斥反应的发生率。李宽等[8]研究发现，为接受射频消融治疗后的原发性肝癌患者使用索拉非尼进行治疗，可有效地抑制其肿瘤的生长。仑伐替尼是第三代抗肿瘤血管生成的靶向药物，主要用于治疗原发性肝癌。有研究表明，对原发性肝癌患者进行微波消融治疗后为其应用仑伐替尼可提高其疗效，延长其生存的时间，且用药的安全性较高。也有报道称，对晚期原发性肝癌患者进行微波消融治疗后为其应用仑伐替尼可改善其血清甲胎蛋白的水平，使肿瘤的直径显著缩小，提高其生存率。瑞戈非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对原发性肝癌有一定的治疗作用，可将其作为治疗原发性肝癌的分子靶向药物。

4 小结

对于原发性肝癌患者来说，手术后肿瘤复发及新发肿瘤是影响其预后的主要问题。免疫疗法的出现为原发性肝癌的治疗开辟了一条全新的途径。原发性肝癌的免疫治疗定会成为临床上治疗此病的新方向。