儿童型滤泡性淋巴瘤临床病理诊断及进展

胡丽娟，吴赛青，程 平

滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是一种由肿瘤性滤泡中心B细胞构成，并至少部分具有滤泡结构的肿瘤[1-2]。FL多见于中老年人，是最常见的淋巴瘤类型[1-2]。WHO(2008)淋巴造血组织肿瘤分类中，首次提出PTFL是FL的一种变异型[1]，而在WHO(2017)淋巴造血组织肿瘤分类中则将其单独列为一种淋巴瘤类型[2]。PTFL好发于儿童及青少年，形态学以扩张增殖的大滤泡为特征，预后较好。PTFL与多种相同年龄段的淋巴组织病变具有临床病理学重叠，其诊断仍是病理日常工作难点之一。本文总结近年有关PTFL的研究报道，归纳其临床病理学特征及进展，并对相关鉴别诊断作进一步介绍。

1 临床表现

PTFL多见于儿童及青少年，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[3-5]。患者多因无痛性淋巴结肿大就诊，无发热、盗汗、体重减轻等B症状，部分病例有轻度淋巴结压痛[6-7]。患者中位年龄14～18岁[8-10]，其中年龄最小者4岁[5]，最大者61岁[11]，并具有明显的男性发病优势[5,7,12]。PTFL易累及头颈部淋巴结，如颈部、颏下、下颌下、耳后、腮腺内等区域[5,7-10,13-16]，较少累及腹股沟、腋窝淋巴结。根据WHO(2017)淋巴造血组织肿瘤分类中对PTFL的定义，PTFL发生部位严格限于淋巴结内，对于淋巴结外如睾丸、皮肤、胃肠道及肾脏等部位的PTFL则可能是原发或受累的普通型FL[3]。PTFL往往单发，表现为单个淋巴结肿大，临床分期早，多为Ⅰ期，偶有Ⅱ期，Ⅲ或Ⅳ期者罕见[5-7,12,14-16]。

2 形态学特征及免疫表型

PTFL形态学表现为拥挤、膨胀、形态不规则呈匍匐形的大滤泡：滤泡无极向，周围可存在变薄或不完整的套区及边缘区分化；滤泡内细胞形态一致，中等大，呈母细胞或中心母细胞形态；细胞增殖活跃，核分裂象易见，可见较多吞噬核碎的组织细胞，低倍镜下呈星空样改变；病变可全部或部分累及淋巴结，当部分累及时，病变周围可见反应性增生的淋巴滤泡，使病变区呈“结内结节(node within a node)”低倍特征[9]；值得注意的是，病变中增生的滤泡不能融合成片或出现弥漫区域，否则应慎重诊断PTFL[2,9]。

PTFL起源于滤泡生发中心B细胞，表达标记CD10和BCL-6。其他生发中心标记如HGAL和LMO2在PTFL中也呈阳性[17]。BCL-2是FL尤其是低级别FL的特异性标记，在PTFL中则呈阴性或弱阳性[7,10,12,15]。MUM1是生发中心后B细胞分化标记，在FL中的阳性率与FL分级有关[18]，在PTFL中则为阴性或弱阳性，当MUM1出现较多细胞阳性时需考虑FL 3级或具有IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤可能。PTFL中Ki-67增殖指数一般大于30%，最高可达90%[7,15,18-19]，这与其增殖活跃的形态学特征一致。CD21显示滤泡内增生的树突细胞网，但部分病例中也会出现表达减弱或缺失现象[7-8,17]。PD-1是滤泡辅助性T细胞常用标记之一，在反应性生发中心主要分布在明区，在PTFL中PD-1阳性细胞数减少，并主要呈环状分布在生发中心的周围[8]。FOXP-1是一种新近研究的细胞转录因子，由3p14.1上FOXP-1基因编码，参与多种生物学过程，包括B淋巴细胞的分化和免疫应答[20]。在反应性生发中心内，FOXP-1表达下调，与BCL-6表达呈负相关，而在PTFL中则表达上调。据Agostinelli等[3]的研究结果显示，FOXP-1在PTFL中阳性率高达92%(12/13)，而反应性生发中心对照组中均为阴性(0/20)。

3 分子遗传学研究进展

多项研究表明，普通型FL中常见的遗传学改变(BCL-2和BCL-6基因的断裂或扩增)在PTFL中几乎难以检测到[7-8,10,12,15,17]。在WHO(2017)淋巴造血组织肿瘤分类对PTFL的定义中，上述其因改变已成为一条诊断的除外标准[2]，提示FL与PTFL虽然起源细胞相同，但两者具有完全不同的分子发病机制。根据全基因组分析，TNFRSF14和MAP2K1基因突变是PTFL最常见的遗传学改变[10,21-22]，但在大部分病例中两者往往不同时出现。此外，Ozawa等[23]在3例PTFL中发现IRF8基因的复发性和特异性点突变。以上基因可能在PTFL发生过程中起关键作用，但目前尚无相关研究阐述具体发病机制。

经检测PTFL多数具有IG基因单克隆性重排[6-7,9,12,15-16]，提示PTFL具有肿瘤的基本性质—克隆性；其与普通型FL相比，PTFL缺少基因组更为复杂的改变[3,11,21-23]。

4 鉴别诊断

4.1 儿童结内边缘区淋巴瘤(pediatric node marginal zone lymphoma, PNMZL)PNMZL是结内边缘区淋巴瘤的罕见变异型，临床特征和形态学与PTFL均具有较大重叠。PNMZL亦常见于儿童和年轻成人，表现为头颈部淋巴结肿大，临床分期早，90%患者为Ⅰ期。形态学PNMZL表现为扩大增殖的滤泡，但以滤泡边缘区细胞增生为主，向外浸润滤泡间区，并与周围滤泡互相融合；向内植入原有的滤泡套区及生发中心，使套区变形、生发中心缩小，类似生发中心进行性转化(PDGC样改变)[24]。PNMZL肿瘤细胞为中心细胞或单核细胞样，伴或不伴浆细胞分化，表达CD20、PAX5及BCL-2，一般不表达CD10、BCL-6、Cyclin D1、CD23、CD5等，70%的病例异常表达CD43[24]，肿瘤Ki-67增殖指数较低，残留生发中心较高。此外，CD21显示增生紊乱的滤泡树突细胞网；IgD显示被肿瘤细胞挤压变形的套区；PD-1阳性细胞增多，分布范围与残留生发中心形态一致[8]。因病变局限，大多数患者仅接受外科切除，少数患者接受化疗或局部的放疗，均可长期无瘤生存[9,24-27]。

与PTFL相比，PNMZL的滤泡结节存在植入现象，可增生融合，肿瘤细胞具有边缘区细胞的免疫表型，结合IgD、PD-1等分布特征可资鉴别。

4.2 具有IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤(large B cell lymphoma with IRF4 rearrangement, IRF4-LBCL)IRF4-LBCL是Salaverril等[28]于2011年发现并命名的一种新的淋巴瘤类型。该瘤在遗传学上具有特征性IRF4基因重排，形态学可表现为弥漫大B细胞淋巴瘤，FL 3级或两者并存，肿瘤细胞一致强表达MUM1蛋白。IRF4-LBCL亦多见于儿童及青少年，也可见于成人，男女发病率接近，主要累及Waldeyer环或头颈部淋巴结，少数可发生于胃肠道。除表达MUM1和成熟B细胞标记外，其他免疫表型特征如下[28-29]：BCL-6(94%)、CD10(66%)、BCL-2(63%)、CD5(30%)。Salaverril的研究结果显示，IRF4-LBCL患者预后明显好于IRF4基因重排阴性的淋巴瘤患者，5年生存率达100%。其他学者[9,28]也观察到相似结果。值得注意的是，这些患者中有少数仅接受了病变的切除便达到长期无瘤生存[30]。

IRF4-LBCL可发生于结外组织，形态学可呈弥漫的结构特征；当表现为FL 3级时，滤泡无极性、无套区、浸润间区、可融合，肿瘤细胞具有异常的免疫表型，如BCL-6、CD10的丢失及BCL-2、CD5的异常表达等。此外，MUM1恒定表达与IRF4基因重排是诊断IRF4-LBCL与PTFL鉴别的关键。

4.3 淋巴结淋巴滤泡反应性增生(follicular reactive hyperplasia, FRH)淋巴结作为人体重要的免疫器官，各种损伤和刺激(细菌、病毒、毒素及异物等)常引起结内淋巴细胞和非淋巴细胞反应性增生，当以淋巴滤泡增生为主时称为FRH。FRH可出现在任何年龄，更常见于儿童和年轻人，常累及头颈部和腋窝淋巴结。FRH病变常位于被膜下方，没有破坏正常的淋巴结结构。与PTFL相比，FRH增生的滤泡大小不等、具有极性、套区明显，其内具有活跃的生发中心[31]。两者共同表达CD10及BCL-6等生发中心标记，但FOXP-1在FRH中阴性，而在PTFL中阳性[3]。此外，FRH中PD-1可显示主要分布在滤泡明区的辅助性T细胞[8]，而在PTFL中，由于肿瘤细胞增殖挤压，辅助性T细胞则分布在滤泡周边。FRH是一种反应性非肿瘤性增生，不具有IG基因的单克隆性重排。故鉴别诊断时，IG基因重排结果具有一定的参考价值。

5 治疗与预后

目前，PTFL仍被归为恶性疾病(ICDO编码为9690/3)[2]。国内外文献表明[6-7,12,14-16,26-27]， PTFL临床预后好，5年生存率>95%，其中部分患者仅接受了病变切除，长期随访无复发。根据其临床、形态、免疫表型及遗传学改变综合表明：PTFL是一种良性或是具有低度恶性潜能的淋巴组织肿瘤。临床上，化疗不再是PTFL治疗的首选，而是采取“观察与等待”(watch and wait)的良性肿瘤治疗策略[2]，这亦是美国国立综合癌症网络(NCCN)指南的主要推荐方案。同时，受累区域的放疗或化疗(局部病变较重时)仍是NCCN推荐的备选治疗方案。

6 小结与展望

PTFL的诊断需结合临床信息(年龄，部位等)、病理形态(组织类型、结构、细胞)，免疫表型(CD10、 BCL-6、MUM-1，FOXP-1等)及基因检测结果(IG、 BCL-2、 TNFRSF14，MAP2K1等)，体现了淋巴瘤病理诊断最重要原则 —— 综合性原则。随着病理医师对包括PTFL在内的多种“良性”淋巴瘤认识的提高，必将增加临床治疗对病理诊断的依赖性，也将加快淋巴瘤权威分类及治疗指南的更新。