癫痫及长期应用抗癫痫药物对儿童骨代谢影响的研究进展

宫玉冰，王荣

（1.承德医学院，河北 承德 067000；2.沧州市人民医院，河北 沧州 061000）

1 癫痫对儿童骨代谢的影响

对于大部分确诊的癫痫患者，AEDs 势必会对骨代谢造成影响。目前尚不清楚这种增加的风险是否与应用药物、癫痫本身或是其他潜在的合并症有关[1]。鞠俊[2]选取患伴有中央和中颞区棘波的儿童良性癫痫（Benign Childhood Epilepsy with Centro-temporal Spikes,BECT）的儿童作为实验的研究对象。该对象的选取一定程度上控制了混杂因素。其研究结果表明药物治疗组与健康对照组相比骨转换标志物明显降低，而骨矿物质无差异。推测癫痫可能对类骨质形成过程直接产生影响；亦或是睡眠中的癫痫放电所引起的显著睡眠质量下降对儿童的生长发育、激素水平及精神状态等的影响。近期一项研究也印证了第二点：癫痫患儿痉挛发作时，快速眼动期睡眠项明显缩短，而Ⅰ期睡眠项增长，睡眠结构的紊乱必定影响睡眠质量[3-4]。上述两个实验很难将药物或是AEDs 对骨代谢产生影响区分开来。近期在一项动物实验中有研究者对失神癫痫大鼠进行研究中发现，尽管癫痫发作和药物治疗组的维生素D 和钙水平均降低，但仅在药物治疗组中发现PTH和骨转换生物标志物明显升高。由此可见二者均对骨代谢产生了影响，其关系错综复杂，要谨慎解释。

2 抗癫痫药物对儿童骨代谢的影响

2.1 传统抗癫痫药物单药治疗对骨代谢的影响

传统抗癫痫药物多数为酶诱导剂。长期口服VPA可以减少成骨细胞的增殖，改变胶原合成以及诱导维生素D 分解代谢。在国内，刘淼研究结果表明丙戊酸单药治疗6 个月内即对学龄期儿童ALP 产生影响。而在魏春风[5]的研究中，患者进行为期一年的VPA 单药治疗后，血清钙、磷及ALP 均无改变；仅PTH 高于健康儿童。在国外的研究中Fan D 等[6]认为长期应用VPA 在增加癫痫患者BALP 的同时降低了BMD 及25（OH）D3的水平。相反，Albaghdadi O 等[7]研究结果表明，在骨密度改变的情况下，VPA 单药治疗没有显著改变骨转换标志物的值，且用药时间与骨密度无相关性。综上所述，丙戊酸钠对骨代谢影响可因基础条件的差别而异。

2.2 新型抗癫痫药物单药治疗对骨代谢的影响

在国内外的报道中，作为非酶诱导剂的新型抗癫痫药物（OXC、LEV 等），对骨代谢的影响没有统一的定论。在动物研究中，Anwar MJ[8]发现左乙拉西坦不影响骨代谢转换标志物。目前国内大部分研究国得出了相似的结论。在刘淼研究中，短期应用新型抗癫痫药物对骨代谢无影响。在石凯丽等[9]为期1年的随访观察研究表明，LEV 对癫痫儿童BMD及PTH 的影响不显著。在国外的研究中，短期应用LEV 治疗可明显减低骨密度，然而在治疗之前缺乏基线BMD 测量的前提下结论有一定出入[10]。而Hepsen MS 等[11]发现服用LEV 2年以上的患儿其血清骨代谢指标无差异。受到患者体质、受试者基线BMD、用药时间以及发作类型等的影响，检测结果难免会有偏差。而一项动物实验[12]结果显示，接受LEV 喂养的大鼠BMD 显著增加，结果表明LEV 可能对骨质有保护作用，但机制尚不清楚。

2.3 多药联合治疗对骨代谢的影响

对于有多种发作形式或难治性癫痫，在单药足疗程应用后仍不能很好的控制者往往选择多药联合治疗。近年来研究影响因素的文章层出不穷。一项关于儿童维生素D 缺乏症相关危险因素的多因素的分析结果显示：长期应用多种抗癫痫药物是引起维生素D 降低的独立危险因素，各种单药无明显差异[13]；而郭华爱[14]的研究结果显示除了用药数量，其发作类型、治疗时间亦为癫痫患者BMD 降低的独立危险因素，究竟是那种药物引起副作用此文并未做出说明。我们可以初步得出，多药治疗及癫痫本身会通过不同机制对骨代谢产生影响。而国外部分学者的研究却相反。一项横断面研究中显示用AED多种疗法治疗的患者组骨矿物质密度无明显变化[15]。综上所述，临床医生在积极控制患者癫痫发作的同时避免不必要的多药联合治疗。

3 与AED 相关骨病的治疗

在癫痫病人群中，补充维生素D 仍然是骨折风险的唯一易于改变的决定因素，并已被推荐使用。按照英国营养科学咨询委员会的建议，所有开始使用AEDs 的患者建议每天至少补充400IU 维生素D，通常在标准制剂中补充1000mg 钙，并控制维生素D目标血清浓度＞50nmol/L。极度缺乏者（＜30nmol/L）至少需要4000IU/d 的剂量并维持数周，达到正常的血清浓度后转为标准补充剂。他们可能需要高剂量来改善骨骼矿化[16]。近期梁英武等[17]得出了的结果表明维D 合剂添加治疗对癫痫儿童骨代谢问题有一定的改善作用。在国外，Mikati MA 等[18]研究发现，癫痫组患儿每周需要摄取8000～10000IU 维生素D 才可维持正常水平。

4 总结与展望

多项研究表明，抗癫痫药物对骨代谢存在一定的影响。在临床工作中，家长的诉求让我们越来越多的意识到：在控制患儿发病的前提下，注重生活质量也应成为我们用药时的考量指标。为研究癫痫及AEDs 对骨代谢的长期影响，大样本多中心临床试验至关重要。