雷公藤甲素联合用药抗肿瘤的作用及机制研究进展

张诺，刘婷，陈丹，王姣

（湘潭医卫职业技术学院，湖南 湘潭 411101）

0 引言

恶性肿瘤是一类严重影响公众健康的疾病，根据2019 国家癌症中心研究数据，恶性肿瘤位居居民死因的首位[1]。因而，恶性肿瘤的防控刻不容缓。随着临床肿瘤治疗的发展，中药因具有多通路、多靶点、多途径、交叉发挥作用等特点，使得中西医结合治疗这一治疗策略逐渐成为恶性肿瘤治疗的最佳治疗方案，得到国内外肿瘤学家的重视。

近年来，从中药雷公藤中分离出的二萜类成分雷公藤甲素(TP)因其广谱又高效的抗肿瘤活性成为研究热点。越来越多文献报道，TP 联合化疗药或者其他具有抗肿瘤作用的中药单体成分治疗肿瘤，不仅可以降低化疗药物毒性，还可以从不同机制增强抗肿瘤作用。本文着重就TP 联合应用的现状进行阐述，旨在为TP 抗肿瘤活性的深入研究提供参考依据。

1 诱导肿瘤细胞凋亡

TP 和斑蝥酸钠联合用药可显著抑制人肝癌7721细胞的生长，大幅增加细胞凋亡率。CI 分析显示了两药联用的协同效应，协同抗癌机制可能与激活caspase 级联反应、抑制NF-κB 活性相关[2]；TP 和吉西他滨联合作用于胰腺癌BxPC-3 和PANC-1 细胞，除协同调节Bcl-2 家族蛋白的表达，激活caspase-3信号通路外，还协同增强吉西他滨诱导的细胞生长抑制和凋亡[3]；TP 和青蒿琥酯联合应用可抑制胰腺癌细胞的生长，诱导细胞凋亡，同时伴有HSP 20 和HSP 27 的表达[4]；小剂量TP 联合BET 蛋白抑制剂（JQ1）可诱导急性髓系白血病细胞产生活性氧，并诱导线粒体介导的凋亡，能增强JQ1 的抗肿瘤作用，并不增加副作用[5]；在促进肝癌HuH-7 细胞和PLC/PRF/5 细胞死亡和凋亡方面，TP 与索拉非尼联合治疗优于单药治疗，并且联合应用对肿瘤生长也有更大的抑制作用[6]。

2 抑制肿瘤细胞增殖

TP 和尿激酶氨基末端片段（ATF）联合作用可有效抑制HCT 116 细胞的增殖、迁移和侵袭，治疗敏感性高于单纯TP 或ATF，抑制NF-κB 转录活性，激活caspase-9/caspase-3，抑制UPAR 介导的信号通路，参与了这种联合治疗的协同效应[7]；TP 和奥沙利铂（OXA）联合治疗能有效抑制结肠癌细胞SW 480的增殖，可通过抑制β-catenin 的核移位和细胞周期中靶基因的表达来诱导结肠癌细胞凋亡，在裸鼠模型中，TP 联合OXA 还可明显抑制肿瘤生长，结果表明，TP 和OXA 联合治疗结肠癌细胞在低浓度下具有协同抗肿瘤作用[8]；CXCR 4 拮抗剂（AMD 3100）联合TP 可诱导人U2OS 骨肉瘤细胞增殖抑制和凋亡，其机制可能与c-Myc、Survivin、cyclinD 1 的下调以及caspase-3 和PARP 的表达增加有关[9]。

3 阻滞细胞周期

吡柔比星和TP 均可增加人膀胱癌T24 细胞G1期和G2 期的细胞比例，降低S 期细胞比例，将细胞周期阻滞于G1 和G2 期,两药联合可明显增强对细胞周期的阻滞作用,且细胞生长的抑制作用也明显增强。蛋白质印迹实验表明，两药联合可能是通过抑制细胞增殖活跃物质PCNA 蛋白的合成，进而影响细胞的增殖[10]；在膀胱癌EJ 和UMUC 3 细胞株中，吉西他滨（GEM）联合TP 通过抑制CDK4，CDK6，cyclin A1，cyclin A2，诱导细胞周期阻滞在G1 期，凋亡相关蛋白Caspase 8 和Bcl-XL，细胞凋亡显著增加，当ROS 升高时，联合用药组ROS 相关蛋白过氧化氢酶和SOD 2 明显降低，对AKT/GSK-3β 信号通路的抑制作用也明显大于单药组[11]。

4 抑制肿瘤血管生成

TP 联合放射疗法能诱导人鼻咽癌细胞凋亡蛋白bax的表达，抑制κBp 65、Bcl-2和VEGF蛋白的表达，而不影响其他NF-κB 相关蛋白的表达，在治疗鼻咽癌中具有协同抗肿瘤和抗血管生成的作用，联合治疗能协同降低肿瘤重量和体积，无明显毒性[12]；将HCT 116 癌细胞移植到裸鼠胸腺瘤模型中，TPL 和尿激酶氨基末端片段（ATF）单药均能在一定程度上抑制异种移植瘤的生长，但效果不如联合治疗组明显,联合应用TPL 和ATF 可明显减轻肿瘤重量,免疫组织化学研究进一步显示，TPL 和ATF 联合治疗明显降低了CD 31的表达，而CD 31是新生血管形成的标志,提示TPL 和ATF 联合作用主要通过抑制肿瘤相关血管生成来抑制肿瘤的进展[7]。

5 协同增敏，逆转肿瘤多药耐药

双特异性磷酸酶1(DUSP 1)是一种与耐药后肿瘤进展相关的癌基因，体外应用阿巴替尼（APA）与TP 作用于人胃癌MGC803 细胞，可使DUSP1 的表达下调，MAPK 通路中的JNK，ERK，P38 蛋白的磷酸化受到明显抑制，增强细胞对APA 的敏感性，克服耐药[13]；拉帕替尼与无毒剂量TP 联合应用对HER 2信号通路有协同抑制作用，拉帕替尼增加了HER 2蛋白的mRNA 表达和半衰期，而雷公藤甲素则通过下调HER 2 的表达来对抗拉帕替尼的作用，从而导致HER 2 信号通路的协同抑制，两药联合几乎完全抑制耐药HER 2 阳性乳腺癌细胞的生长[14]；将TP 与阿霉素(ADM)联合作用于耐阿霉素(ADM)的前列腺癌细胞株DU 145/ADM，结果表明，TP 在mRNA 和蛋白水平上都抑制了多药耐药基因蛋白MDR 1 的表达，以剂量依赖性的方式恢复了DU 145/ADM 细胞对ADM的敏感性[15]。

随着肿瘤治疗药物研究的不断深入，药物联合治疗方案在肿瘤治疗中展现出显著优势。雷公藤甲素通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，调节免疫，减轻肿瘤多药耐药等特点来治疗肿瘤，可与其他抗肿瘤药物联用，通过调节肿瘤细胞的多个信号通路来获得协同治疗效果，减少耐药现象的发生，预后良好且不良反应较少。因此药物联合治疗肿瘤具有一定的临床研究价值及进一步探索的意义。