标准辅助化疗基础上增加塞来昔布或安慰剂对Ⅲ期结肠癌患者无复发生存的疗效对比研究：CALGB/SWOG 80702（Alliance）随机对照研究

评论者：邱萌（四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤科，四川成都，610041；E-mail：qiumeng33@hotmail.com）

背景：既往观察性和随机对照研究已表明阿司匹林和环氧化酶-2（COX-2）抑制剂可降低肠道息肉和肠癌的发生风险。COX-2抑制剂塞来昔布治疗非转移性结肠癌的效果尚未明确。

目的：本研究旨在明确FOLFOX辅助化疗基础上增加塞来昔布是否能提高Ⅲ期结肠癌患者的无复发生存率。

方法：本研究为在美国、加拿大的654个中心开展的采用2×2析因设计的Ⅲ期临床研究，从2010年6月至2015年11月共纳入2 526例Ⅲ期结肠癌患者，随访时间截止为2020年8月10日。以化疗时长和是否接受塞来昔布治疗作为2个随机因素，入组患者被随机分配接受3个月或6个月的FOLFOX辅助化疗（每两周1次）及随机接受联合3年塞来昔布（400 mg QD，n=1 263）或安慰剂（n=1 261）治疗。主要终点测量指标为3年无复发生存率（DFS），次要终点测量指标包括总生存、不良反应及心血管特异性不良事件。本次仅报道以是否接受塞来昔布治疗的随机分组研究结果。

结果：入组患者平均年龄（61±11）岁，1 134例（44.9%）为女性，最终2 524例被纳入初步分析。患者治疗方案依从性（即接受塞来昔布或安慰剂治疗2.75年以上或持续治疗至复发、死亡或不可接受的不良事件）在塞来昔布组和安慰剂组分别为70.8%和69.9%。经过6年中位随访期，塞来昔布组和安慰剂组各有337例和363例患者出现疾病复发或死亡，3年无复发生率分别为76.3%和73.4%（疾病复发或死亡风险比HR=0.89，95%CI：0.76～1.03，P=0.12）。塞来昔布治疗对DFS的影响不会因辅助化疗时长（3个月或6个月）而存在差异（交互作用P=0.61）。两组5年生存率分别为84.3%和81.6%（死亡风险比HR=0.86，95%CI：0.72～1.04，P=0.13）。任何级别的高血压病发生率在塞来昔布组和安慰剂组分别为14.6%和10.9%，而2级或以上肌酐水平升高的发生率在两组分别为1.7%和0.5%。

结论：对于Ⅲ期结肠癌患者，在标准辅助化疗的基础上联合3年塞来昔布治疗与安慰剂比较，对患者无复发生存率的改善不明显。

【评论】阿司匹林或高选择性COX-2抑制剂被认为具有抗增殖和抗肿瘤的作用，其可能的机制假说包括抑制前列腺素的合成、抑制NFκB和转录因子RUNX1的激活等[1-2]。既往多个研究表明长期服用阿司匹林或选择性COX-2抑制剂可预防肠道息肉和肠癌的发生，此外，一些大样本观察性或回顾性研究表明阿司匹林还可减少肠癌术后复发和降低死亡风险[3-6]，但缺乏高选择性COX-2抑制剂在减少肠癌术后复发转移方面的前瞻性研究。

CALGB/SWOG 80702研究是首个最终完成的关于在标准辅助化疗基础上联合选择性COX-2抑制剂塞来昔布能否降低Ⅲ期结肠癌复发率的随机对照研究。结果显示：在3个月或6个月FOLFOX辅助化疗基础上联合使用3年塞来昔布并不显著提高Ⅲ期结肠癌患者术后3年DFS，但与安慰剂组相比，增加了血压升高和肌酐水平升高的发生风险。对于该研究阴性结果的解读，作者给出了三个局限性：3年塞来昔布治疗依从性不足（70.8%）；研究入组慢且终点事件发生数不足；仅纳入Ⅲ期肠癌，而更早期的Ⅱ期结肠癌可能是获益人群。

其实根据既往早期终止的类似研究（VICTOR研究）及阿司匹林疗效生物标志物研究结果，CALGB/SWOG 80702研究的阴性结果并不算意外。VICTOR研究是在Ⅱ～Ⅲ期结肠癌且完成标准辅助化疗患者中比较2年、5年罗非考昔（高选择性COX-2抑制剂）或安慰剂治疗对DFS的影响，后因罗非考昔的撤市该研究提前终止，但在已随机接受治疗并中位随访4.8年的2 434例患者中分析结果显示罗非考昔并不改善患者的DFS和OS，亚组分析显示在Ⅱ期和Ⅲ期患者中死亡风险比HR分别为0.78和0.96，提示Ⅱ期患者更可能是COX-2抑制剂的获益人群，机制上可能是分期更早的肠癌其生物学特征更接近癌前息肉，COX-2抑制剂对其的抗增殖作用更明显[7-8]。此外，CALGB/SWOG 80702研究入组患者为非生物标志物选择人群，后期的生物标志物分析正在进行中。既往前瞻性研究的回顾性生物标志物分析显示阿司匹林或非甾体抗炎药物的疗效可能与肿瘤PIK3CA、BRAF基因突变、PDGX2和MHC I类抗原表达相关[4,9-12]，目前正在进行中的多项前瞻性研究 （NCT02467582，NCT02945033，NCT02647099，NCT02804815）将仅在PIK3CA基因突变结肠癌患者中观察阿司匹林或COX-2抑制剂减少术后复发转移的作用，结果值得期待。