肝动脉介入化疗栓塞(TACE)联合门静脉栓塞(PVE)治疗中、晚期肝癌的研究进展

黄 笛，龙 潭，刘豪杰，郭伟昌，李昭辉★

（1. 成都医学院，四川 成都 610500 ；2. 四川省宜宾市第一人民医院血管外科，四川 宜宾 644000）

随着人们生活质量的不断改善以及我国新生儿乙肝疫苗免费接种政策的严格规范实施，我国肝癌的发病率、病死率总体上呈下降趋势[1]；但根据文献统计报告[2]，2020 年中国新发肝癌病例占全球比重约为45.3%，死亡病例约占47.1%，肝癌仍严重威胁着我国居民的健康。肝癌患者就诊时，大部分已处于中晚期，难以进行一期手术治疗。此时，肝癌通常接受肝动脉、门静脉双重血供。TACE 作为治疗不可切除性肝癌的有效方法之一，其疗效在业内得到公认[3]。但单纯行TACE 治疗后，仍会有大约70% ～80% 肝癌组织残留。经过反复多次TACE 治疗后会引起术后肝肿瘤门静脉血供代偿性增加，成为肿瘤供血的主要来源，使得残存肝肿瘤组织能够继续生长[4]。门静脉栓塞术(PVE) 是一种可对门静脉分支进行选择性栓塞、影响血流动力学改变，增加非栓塞侧肝叶门静脉血流来源及血压，术后栓塞侧肝叶发生萎缩、非栓塞肝叶则代偿性增生的临床技术[5]。TACE 联合PVE 可增加残肝体积，为中晚期肝癌患者二期手术切除瘤体带来可能。

1 肝癌血供机制

国内外文献报道，肝癌接受动脉、静脉双重血液系统供血，肝癌动脉系统供血由肝动脉发出的分支和除肝动脉外的其他器官或组织中的营养动脉共同参与。有学者称后者为寄生性动脉供血或肝外侧支动脉(ExCAs) 供血。肝癌患者行TACE 治疗术后可引起肝外侧支动脉代偿性供血增多，当行肝动脉化疗栓塞术的次数≥5 次后，出现肝外侧支动脉供血的概率高达56.4%。ExCAs 的生长与肝癌肿瘤的体积、患者年龄及肝肿瘤与肝的解剖位置密切相关。有学者认为原发性肝癌血供主要来源于肝动脉，而在肝癌外周部分则由门静脉主要供血，此外门静脉在肝癌包膜外周发出分支向肝癌中心区域伸展，部分学者将肝动脉与门静脉细小分支相互交汇形成的血管网称之为“血管湖”。Hsieh 等[6]发现，肝癌血管解剖特点与正常血管存在明显差异，如血管内膜部分缺陷、平滑肌组织减少、血管“S”样弯曲或囊状样改变、血管充足但凌乱无序。肝癌一方面血供丰富，另一方面又存在血管脆性、弯曲、分叉、动脉系统- 毛细血管- 静脉系统相通等解剖特点变化[7]。在小于5cm 的肝肿瘤结节中，其血供可部分或全部来自门静脉。理论上门静脉为转移性肝肿瘤提供大部分血供，但研究发现在肝转移肿瘤早期主要由周围组织渗透液为肿瘤生长提供营养[8]。随着瘤体增大，在细胞因子的调控下，肿瘤内外部形成了新的动脉、静脉和毛细血管网，此时肿瘤主要以肝动脉供血。当肿瘤增大1.5 ～3.0cm 时，门静脉供血增加，但仍以肝动脉供血为主[9]。然而，由于肝癌血供来源不同，门静脉供血主要分布在肝癌细胞增生最活跃的瘤体周围附近，其仍能成为肿瘤的主供血管，且容易导致肝肿瘤术后早期复发[10-11]。这样的供血方式为肝癌综合介入治疗提供了理论依据。

2 TACE 联合PVE 治疗肝癌的可行性及潜在问题

TACE 是中晚期肝癌及合并症患者首选的治疗方法，但行单纯TACE 治疗, 肿瘤组织的坏死率仅为20% ～50%, 治疗效果不理想[12]。那么，是否有更理想的方案改善TACE 临床疗效呢？早在1993 年，国内学者冯来运等[13]运用TACE 联合PVE 方案治疗9例中晚期肝癌患者的临床疗效较好，该研究具有较大借鉴意义，但未对术后并发症及不良反应等进行阐述，此外受限于当时医学发展等客观因素，对于如何选择门静脉栓塞药物、用量等还需进一步完善。有研究表明，TAE（肝动脉栓塞）联合SPVE（选择性门静脉栓塞）治疗肝癌，术后癌灶缩小率、门静脉癌栓消失和缩小率、AFP 转阴率均高于单纯TAE 组[14]。笔者认为对肝癌门静脉分支血管选择性栓塞，可提高栓塞疗效。超声引导研究发现，联合治疗组术后肝肿瘤的肝动脉、门静脉血供消失和减少率分别为89.2%、86.2%。TAE 组仅为63.0%，而门静脉血供增加率却高达87.4%[15]。表明将彩超应用在肝癌介入治疗中，可了解肝癌的血供状态，具有重要的临床价值。中、晚期阶段肝癌极易侵犯门静脉进而形成门静脉癌栓，TACE 联合PVE 治疗近期有效率较单纯行TACE 治疗提高近1 倍[16]，远期疗效及生存质量还需更大样本量、更长随访时间的临床研究提供数据支撑。尽管联合治疗可以增加非栓塞侧肝叶的门静脉血供，但需警惕非栓塞侧肝叶门静脉血供增加从而间接促进转移瘤加速生长的可能。部分伴随肝硬化、食管静脉曲张、门静脉压力＞3.43kPa 的患者，需警惕PVCE 可能增加门脉压力从而导致消化道大出血等并发症[17]。孙军辉等[18]的研究结果显示，联合治疗术后2、4、8周残肝体积分别增加约(441±211)%、(471±221)%、(493±231)%，发现仅术后2 周、4 周与术前相比残肝体积变化具有统计学意义，该研究为综合介入术后切除肿瘤最佳时机的选择提供了理论依据，周坦洋等[19]研究得出相似结论。其研究样本量更大，长达3 年的随访结果显示，联合组的二期手术切除率较TACE 组高出近2 倍。因此，笔者认为可在联合栓塞术后3 ～4周考虑行外科手术切除瘤体。过早手术切除肝癌后可能出现残肝组织过度减少，从而导致肝功能衰竭、死亡等发生。其与肿瘤体积大小、位置、诊治时瘤体进展阶段、病灶侵袭范围广等因素密切相关[20]。为改善外科根治性手术的临床疗效，要求既往无肝脏病史患者可切除肝脏体积比例需低于70%，存在肝病基础病史的需低于60%[21]。Cheng 等[22]发现同期行TACE联合PVE 治疗后患者从栓塞到手术的平均间隔时间、未来肝脏残余物（FLR）的动态生长率、肿瘤缩小程度和肿瘤完全坏死率明显优于序贯治疗组，但也有研究者认为TACE 联合PVE 序贯治疗具有更高的临床价值，在肝癌综合介入治疗时机上目前尚存在争议。

3 TACE+PVE 联合其他方式协同治疗肝癌

恶性肝肿瘤组织存在不耐热的生物学特性，直接接触温度大于45℃即可使其发生组织脱水，蛋白质成分变性，细胞膜开始溶解；其周围50℃±10℃区域称为热疗区，该区域可杀死肿瘤细胞，而后正常细胞可代偿增生。Rossi 等[23]进行的一项长达约2 年的随访研究表明，射频消融在肝癌早期的临床疗效与手术相当。Solbiati 等[24]报道，将射频消融应用在直径小于5cm 的肝细胞癌治疗中，仅约10% ～20% 的癌细胞不能完全消灭。从肝癌瘤体血供解剖角度分析，肝癌瘤体组织接受动、静脉同时供血，肿瘤区域血流丰富，但在进行热消融治疗时可随血流带走部分热量，从而影响RFA 等临床疗效。有学者提出，通过肝癌动脉化疗栓塞联合热消融疗法治疗肝癌能起到促进药物效应杀灭肝癌细胞和栓塞阻断肝癌血供的协同作用，增加射频热效应对肝癌瘤体成分的杀伤疗效。那么同时栓塞肝动脉及门静脉是否能进一步增强治疗效果呢？目前国内外关于射频消融联合肝动脉及门静脉化疗栓塞的研究较少。范林军等[25]对12 例大肝癌患者行TACE+PVE+RFA 联合治疗，6 ～12 个月后经影像复查及病理组织活检发现，肿瘤完全坏死率为66.7%。但该研究的病例数纳入少，且缺乏远期随访。值得注意的是，如果先行RFA，后行TACE+PVE，可能因热消融的高温效应导致肿瘤血供的主要分支血管闭塞，从而使栓塞剂和化疗药物无法通过血管到达肿瘤病灶区，极大降低联合治疗优势。有研究指出，先行TACE 治疗，1 ～2 周后再行PVE 治疗，1 周后再行RFA 联合治疗，可减轻化疗药物等不良反应累积，有效防止全身免疫功能及肝功能下降等并发症产生[26]。TACE+PVE 联合治疗可以杀死大部分肿瘤细胞，但是少部分残留组织在丧失血液滋养后则快速进入G0 分裂期，这部分细胞不再进行复制与分裂；且少数细胞有多重耐药情况，使得TACE+PVE 临床疗效欠理想。有学者提出，TACE、PVCE 联合高强度聚焦超声（HIFU）治疗肝癌，HIFU 通过将超声波能量准确聚集在瘤体组织，产生瞬态高能量热效应，导致靶区内肿瘤细胞坏死，最后其部分被机体吸收、部分纤维化改变，同时对G0 分裂期细胞、多药耐药细胞也具有高度致敏效应。纪岩磊等[27]在47 例原发性肝癌并门静脉癌栓患者中首先行TACE 治疗，2 周后在B 超引导下行PVE 治疗，10 天后行HIFU 治疗，结果肝癌门静脉癌栓的近期有效率约89.3%，较对照组（TACE+PVE）的有效率（39.4%）明显提高，2 年内生存率也明显提高。过去也有学者[28]在临床上运用氩氦刀超低温冷冻术联合TACE+PVE 双灌注治疗肝癌伴门静脉癌栓。该研究虽表明临床疗效较好，但在开腹下进行相关操作，这和近年来提出的微创理念相悖，且部分肝癌患者体质弱，开腹本身也是一种极大的创伤。未来可在腔镜等微创操作下对该方向研究进一步深入探索。

4 前景与展望

治疗方案的合理选择是提高中、晚期肝癌患者二期手术成功率及术后生存率的关键。TACE 联合PVE治疗中、晚期肝癌可以取得良好的临床疗效。有报道称，英国学者进行的一项名为HepaT1ca 的观察性队列研究中提出一种基于MRI 的肝脏多扫描技术，其可非侵入性地量化肝纤维炎性疾病、脂肪变性和铁含量，进而可完成肝脏健康状况的准确评估[29]。但该研究尚在进行中，其结论需要更多的临床数据及前瞻性实验研究支持。中晚期肝癌患者大多无根治手术机会，尽管TACE 联合PVE 治疗具有良好疗效，但仍存在栓塞不彻底、术后易复发、肝功能损害大等问题[30-32]，多种治疗方式协同治疗可以进一步改善临床疗效。因此，笔者相信随着医疗技术的不断发展，TACE+PVE联合RAF、放化疗、分子靶向治疗、生物治疗、中医治疗等综合治疗模式以及如何提高术前肝脏健康评估准确性在今后很长一段时间内将会是中晚期肝癌治疗的主要探索方向。