中药防治酒精性肝病作用机制的研究进展

孟文文，刘慧茹，张文光，马智慧，邓志鹏，赵东升，赵 盼，李 伟

·综 述·

中药防治酒精性肝病作用机制的研究进展

孟文文，刘慧茹，张文光，马智慧，邓志鹏，赵东升，赵 盼*，李 伟*

山东中医药大学药学院，山东 济南 250300

随着人们生活方式的变化，嗜酒者数量逐年增长，导致酒精性肝病的患病率逐渐增加，造成了巨大的社会负担。肝脏是人体负责代谢和消化的重要器官，因此保护肝脏免受损伤以及修复肝脏损伤尤为重要。中药已被广泛用于非酒精性脂肪肝病的长期治疗，但针对酒精性肝病方面的研究仍比较薄弱。综述了酒精性肝病的发病机制以及防治酒精性肝病的中药药理作用及其潜在机制，以期为酒精性肝病的防治工作以及开发新型天然保肝药物提供参考。

酒精性肝病；发病机制；中药；作用机制；水飞蓟素；葛根素；甘草酸

随着社会经济的发展，饮酒者日益增多，酒精滥用、酒精依赖和酒精中毒已成为世界各国较为普遍的公共卫生问题[1]。肝脏是酒精代谢的主要部位，也是酒精毒性作用的主要靶器官，长期大量饮酒所致的酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）在临床上发病率逐年升高，已成为继病毒性肝炎后导致肝损伤的又一大病因[2]。ALD初期表现为肝细胞脂肪变性，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，严重者可诱发肝癌或导致肝功能衰竭，是引起死亡的主要原因之一[3]。世界卫生组织在其《世界酒精与健康状况报告2018》中估算，全球由于过量饮酒造成共计300万人死亡[4]。中国的统计报告也显示，我国每年因饮酒致死的人数多达70万，饮酒死亡数量位居全球第1位[5]。

1 ALD的发病机制

ALD发病机制复杂，其中涉及乙醇代谢、氧化应激、脂质代谢以及免疫反应等[6]。

1.1 乙醇代谢

90%乙醇吸收后在肝脏中进行氧化消除，其余10%以其未改变的形式被肺、皮肤（汗）和肾脏消除[7]。乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）催化乙醇和辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）生成还原性NAD+（reduced form of NAD+，NADH）和乙醛，是乙醇代谢的主要途径。次要途径涉及肝细胞内质网的微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS），需要细胞色素P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）才能发挥相应功能[8]。CYP2E1有助于乙醇转化为乙醛，并在此过程中生成活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS会导致蛋白质损伤，增强纤维生成和DNA损伤。此外，过氧化氢酶（catalase，CAT）可通过将H2O2转化为H2O，使乙醇代谢为乙醛，对乙醇的氧化具有辅助作用。无论最初的氧化方式如何，代谢产物乙醛随后都会被醛脱氢酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）还原为乙酸，从而排出生物体外[9]。具体机制见图1。

图1 乙醇代谢过程和氧化应激

1.2 脂质代谢

现代药理学研究表明，氧化应激可能是引发酒精性肝损伤的主要因素。ROS的主要来源是线粒体（通过呼吸链）、内质网（通过CYP2E1）和库普弗细胞（通过NADH氧化酶）[10]。大量饮酒的情况下，乙醇代谢会导致ROS积累，而过量的ROS会与细胞中的不饱和脂肪酸相互作用，产生脂质过氧化物和蛋白质加合物，进一步导致肝细胞坏死，并最终造成严重的肝损伤[11]。同时，脂质过氧化物［如丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）］与蛋白质和乙醛反应形成较大的加合物，充当抗原来激活适应性免疫。此外，大量饮酒会通过代谢产物乙醛、ROS和内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）导致脂肪变性。早期研究将脂肪变性归因于NADH/NAD+值增加，抑制线粒体中脂肪酸的β-氧化。固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBP）和腺苷酸活化蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK］与ALD密切相关，在调节脂质代谢中起重要作用[12]。急性或慢性乙醇暴露会通过下调AMPK或ERS反应间接刺激SREBP表达，增强脂肪酶如脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）、硬脂酰CoA去饱和酶（stearoyl CoA desaturase，SCD）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）合成而导致甘油三酸酯的积累[13]。另外，乙醛会抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα）的DNA结合和转录活性，从而导致脂肪酸氧化下调[14]，具体机制见图2。

图2 乙醇对脂质代谢的影响

1.3 免疫反应

饮酒会引起肠道菌群失调并改变其功能。由于酒精会引起肠道通透性增加，肠道衍生的内毒素脂多糖易位至门静脉在循环中释放，进而引发一系列炎症反应[15]。同时，受损的肝细胞释放出内源性损伤相关的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）[16]，LPS与脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）结合，后者激活被称为库普弗细胞肝巨噬细胞表面的CD14，随后，CD14与Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）相互作用，以触发信号级联反应，从而激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、趋化因子并释放炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β等[17]。此外，酒精会导致先天免疫系统大多数细胞的关键功能失调，包括淋巴细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和组织巨噬细胞，这些改变又可以调节适应性免疫应答。研究表明，慢性炎症可能通过对T淋巴细胞的抑制性受体如程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD1）和T细胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immunoglobulin mucin 3，TIM3）作用而导致免疫力衰竭[18]，见图3。

图3 免疫反应

肝硬化患者典型的临床症状包括男性乳房发育症、蜘蛛痣、肝掌和舌苔光滑等。一些ALD患者还会出现双侧腮腺肥大、肌肉消瘦、营养不良和周围神经病变的征兆[19]。目前应用于ALD的诊断主要有临床症状、筛查饮酒史、血清指标检查、影像学检查和组织病理学检查等。尽管对ALD进行了广泛的研究，但目前存在的治疗方式如戒酒、营养支持、糖皮质激素等治疗效果有限[20]，因此，研究开发预防、治疗ALD的新型特效药物具有重要意义。

2 中药对ALD的治疗作用及机制

中药用于防治肝病历史悠久，孙思邈在《备急千金要方》中提到补肝汤主治肝气不足，两胁下满；茵陈蒿汤出自《伤寒论》，具有清热、利湿、退黄之功效，是临床上治疗肝胆病的有效方剂[21]；始载于《神农本草经》的夏枯草具有清肝明目、消肿散结之功效[22]。中药凭借其供应稳定、长期疗效和毒副作用小等优点，近年来受到了公众的更多关注，越来越多的中药产品（包括药用草药和植物化学药品）已用于治疗慢性肝病。中药具有多成分、多靶点、多环节综合作用的特点，可以通过多种机制调节保护肝脏，目前中药已被研究作为ALD的补充和替代疗法[23]。本文以中药防治ALD作用机制为切入点，综述了近10年来具有抗ALD作用的中药（包括单味中药、活性成分、复方）及其作用机制的相关研究进展，以期对ALD的药物研发提供理论依据，为中医药防治ALD的深入研究提供科学基础。

2.1 单味中药

单味中药大多具有一种以上的功效，不少已超出其原有的传统用药范围。现代中医多以复方制剂治疗疾病，但对于一些常见病，只要选药准确合理，运用单味中药亦能获取良效，枳椇子、夏枯草等防治肝病历史悠久，现代实验研究证明其防治ALD效果显著。

2.1.1 枳椇子 研究报道，枳椇子Thunnb.具有多种生物活性，包括抗疲劳、抗糖尿病、神经保护和保肝作用，长期以来，一直被用作酒精中毒的传统民间疗法。Choi等[24]对慢性酒精喂养的大鼠进行了枳椇子提取物抗脂肪变性和抗炎作用研究，结果表明枳椇子水提物和醇提物可明显上调PPARα、肉碱棕榈酰转移酶1（carnitine acyl transferase1，CPT1）、长链脂酰CoA合成酶1（long-chain acyl-CoA synthetase 1，ACSL1）刺激脂肪酸氧化，下调髓样分化因子88（myeloid differentiation protein 88，）、和C-反应蛋白（C-reactive protein，）基因表达以减轻肝脏炎症。Park等[25]研究发现枳椇子醇提物可抑制NF-κB磷酸化和NF-κB的核转运来发挥其抗炎作用。此外，枳椇子的标准提取物能减轻炎症反应中IL-10的稳态调节，抑制促炎细胞因子IL-6的产生，从而减轻杂合性ALDH2在健康受试者中酒精引起的宿醉[26]。Qiu等[27]研究表明枳椇子能有效缓解肝脂质沉积，上调紧密连接相关蛋白-1（zonula occluden-1，ZO-1）和闭合蛋白在肠中的表达，调节酒精性肝损伤肠-肝轴紊乱，抑制TLR4有关炎症介质激活，对酒精性肝损伤有治疗作用。

2.1.2 夏枯草 夏枯草L.是一种药食同源的中草药，在抗炎、抗氧化、保肝等方面有广泛的应用。邓静等[28]研究发现夏枯草能显著降低血清中炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和肝功能标志酶［丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）］的水平，主要通过苯基丙氨酸，酪氨酸和色氨酸生物合成通路来调节酒精诱导的肝损伤的代谢紊乱。夏枯草能通过抗炎、抗凋亡改善小鼠自身免疫性肝炎症状，降低血清ALT、AST水平，肝组织坏死灶及炎细胞浸润减少，促炎因子γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-17A表达下降，促生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表达升高，凋亡基因B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，）表达降低，且均呈剂量相关性[29]。

2.1.3 虎杖 虎杖Sieb. et Zucc.一直被中医用来治疗与氧化应激、炎症和脂质堆积相关的肝病。据报道虎杖可显著减轻白酒ig的酒精性脂肪肝大鼠的肝脏脂质堆积，与模型组相比，虎杖组能显著降低大鼠血清γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT），升高PPARγ；升高肝组织中谷胱甘肽（glutathione，GSH）含有量，显著降低TNF-α、层黏连蛋白[30]。Park等[31]研究了虎杖水提物在培养的人类肝癌细胞HepG2中对脂质生物合成的药理作用。数据证实，虎杖水提物以剂量相关地方式明显抑制酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶（acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase，ACAT）的活性，减少了人体内胆固醇酯的形成。

2.1.4 当归 研究显示，当归(Oliv.) Diels含有多种抗氧化和抗炎作用的生物活性成分，是一种细胞保护剂，可有效抑制慢性乙醇诱导的肝毒性，作用机制可能是减少MDA的生成、提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，抑制氧自由基的产生间接保护肝脏免受氧化应激[32]。同时，给予当归提取物还能明显改善酗酒者的肝功能[33]。

除上述单味中药提取物外，近年来还有一大批中药被发现具有防治酒精性肝损伤活性，为抗ALD药物的开发提供了巨大的潜在活性化合物库，见表1。

表1 其他单味中药抗酒精性肝损伤的作用机制

Table 1 Mechanism of anti-alcoholic liver injury of other single traditional Chinese medicine

单味中药提取方式动物/细胞模型生物效应作用机制文献 葛根70%乙醇溶液雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，GGT↓，TG↓，TNF-α↓，LBP↓，CD14↓，TLR4↓，TLR2↓减轻长期饮酒引起的肝损伤和脂质沉积，以及体内或体外TNF-α释放，LPS受体的蛋白表达34 葛花50%甲醇溶液雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，MDA↓，ADH↑，ALDH↑，SOD↑，GSH-Px↑，CAT↑调节酒精代谢和抗氧化酶35 五味子80%乙醇溶液雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，TG↓，SREBP-1↓，p-AMPK↑，PPARα↑通过激活AMPK和PPARα信号传导，预防乙醇诱导的脂肪肝36 甘草70%乙醇溶液雄性C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，TG↓，TNF-α↓，SREBF1↓，FASN↓，CD36↓，LPL↓，FATP4↓，GSH↑恢复肝脏GSH水平，并显著抑制酒精诱导的TNF-α产生37 秦艽70%乙醇溶液雄性C57BL/6J小鼠ALT↓，AST↓，ALP↓，γ-GT↓，TC↓，TG↓，ACCα↓，FAS↓，CPT1a↑调节TC和TG，减轻ALD小鼠肝脏损伤和脂肪变性38 乌药不同溶剂雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓，MDA↓，TNF-α↓，IL-1β↓，NF-κB↓，CYP2E1↓，SOD↑降低了血清中的ALT、AST、TG、TC和MDA水平，MDA和炎症介质在肝脏组织中的水平有所下降，CYP2E1 mRNA表达下降39 赶黄草蒸馏水煎煮雌性C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，TG↓，IL-6↓，TNF-α↓，MDA↓，CYP2E1↓，SOD↑，GSH↑，GSH-Px↑，Nrf2↑，HO-1↑抑制CYP2E1介导的氧化应激并通过激活Nrf2/HO-1途径增强氧化防御系统40 柽柳80%乙醇溶液雄性C57BL/6J小鼠ALT↓，AST↓，TG↓，NLRP3↓，ASC↓ Caspase-1↓，IL-1β↓，IL-6↓，TNF-α↓抑制NLRP3-caspase-1-IL-1β信号通路、抑制氧化应激41 桑叶去离子水雄性C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，ALP↓，TC↓，TG↓，LDL↓，iNOS↓，p-ERK↓，p-EGFR↓，STAT3↓，RIP1↓，RIP2↓，SOD↑，caveolin-1↑上调caveolin-1的表达，减少EGFR/STAT3/ iNOS的信号传导，降低肝脏脂质的蓄积和过氧化，并抑制促凋亡级联反应42 竹节参60%乙醇溶液雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，TG↓，MDA↓，SOD↑，GSH-Px↑，GSH-Px1↑，SOD1↑上调GSH-PX1和SOD1的基因表达43 黄芪粗提雄性小鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓降低肝脏指数，减少血清中ALT、AST、TC、TG分泌，防止脂肪变性和肝脏损伤44 蛇菰水煎煮法雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，MDA↓，SOD↑，GSH-Px↑肝组织脂肪变性和炎症浸润明显减轻，大鼠血清ALT、AST活性下降45 亚麻籽压榨法雄性C57BL/6J小鼠ALT↓，AST↓，TNF-α↓，IL-1β↓，IL-6↓抗炎和调节肠道微生物菌群46 铁皮石斛提取原液雄性ICR小鼠ALT↓，AST↓，TC↓改善ALT、AST、TC47 山茱萸甲醇雌性昆明小鼠ALT↓，AST↓，CYP2E1↓，SOD↑，GSH-Px↑，GSH↑缓解氧化应激，抑制P4502E1的表达和活性48

TG-三酰甘油 TC-总胆固醇 GGT-谷氨酰转移酶 GSH-Px-谷胱甘肽过氧化物酶 SREBF-固醇调节元件结合因子 LPL-脂蛋白脂肪酶 FATP-脂肪酸转运蛋白 NRF-核呼吸因子 HO-1-血红素加氧酶-1 NLRP-核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin结构域蛋白 ASC-凋亡相关斑点样蛋白 LDL-低密度脂蛋白 iNOS-诱导型一氧化氮合酶 ERK-细胞外调节蛋白激酶 EGFR-表皮生长因子受体 STAT-信号传导与转录激活子 RIP-受体相互作用蛋白 caveolin-1-小窝蛋白-1 “↑”表示上升，“↓”表示下降，下表同

TG-triglyceride TC-total cholesterol GGT-glutamyltransferase GSH-Px-glutathione peroxidase SREBF-sterol regulatory element binding factor LPL-lipoprotein lipase FATP-fatty acid transport protein NRF-nuclearrespiratoty factor HO-1-heme oxygenase-1 NLRP-nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing ASC-apoptosis-associated speck-like protein containing LDL-low density lipoprotein iNOS-inducible nitric oxide synthase ERK-extracellular regulated protein kinases EGFR-epithelial growth factor receptor STAT-signal transducer and activator of transcription RIP-receptor-interacting protein caveolin-1-caveolin-1 “↑” means rising, “↓” means falling, same as the following tables

2.2 中药活性成分

中药活性成分是中药的重要组成部分，其中含有的抗炎、抗氧化活性成分可调节酒精诱导的氧化应激以及炎症等，在ALD辅助治疗中具有明显的治疗作用，已成为抗ALD领域的研究热点。如水飞蓟素、甘草酸制剂等已作为保肝药物应用于临床。

2.2.1 水飞蓟素 水飞蓟素是药用植物水飞蓟(L.) Gaertn.种子中的一种提取物，可通过抗氧化、抗纤维化、抗炎、抗毒素和肝脏再生机制发挥其肝脏保护作用，作为酒精性肝损伤的有效治疗药物在临床上被广泛应用[49]。在对肝硬化患者的实验汇总分析中，水飞蓟素治疗能使肝相关的死亡显著减少[50]。水飞蓟素作为天然中药提取物具有很好的耐受性，不良事件的发生率低，临床试验中并未报告与治疗有关的严重不良事件或死亡。

2.2.2 葛根中活性成分 葛根是豆科植物野葛(Willd.) Ohwi的干燥根，用于治疗酒精性肝损伤已有数千年的历史。其主要药理活性成分是异黄酮，可通过抗氧化应激、调节脂质代谢、抑制LPS肠渗漏减轻肝损伤。Liu等[51]将斑马鱼幼虫暴露在2%乙醇溶液中32 h建立酒精性脂肪肝疾病模型，随后给斑马鱼施用葛根黄酮和葛根素。结果表明，葛根黄酮和葛根素显著降低了斑马鱼幼虫的脂质蓄积以及TC和TG的水平。Chen等[52]研究发现葛根素改善代谢功能有利于酒精诱导的肝损伤细胞的保护，保护机制通过抑制环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）途径和5-脂氧合酶途径以减轻炎症反应并调节保护因子PPARγ的表达[53]。此外，葛根素通过抑制LPS肠渗漏、库普弗细胞活化和LPS受体表达减轻大鼠慢性酒精性肝损伤[54]。

2.2.3 五味子中活性成分 五味子(Turcz.) Baill.是一种著名中药，主要用作保肝药，已有相关处方用于各种肝病的治疗。五味子中的酸性多糖可减轻乙醇诱导的氧化应激损伤，Yuan等[55]研究显示五味子酸性多糖降低CYP2E1蛋白的表达，进而发挥肝保护作用。五味子中的三萜类化合物可增加HO-1的表达水平，同时抑制肝脏微粒体中CYP2E1，减轻酒精引起的包括肝脏在内的多个器官的氧化应激[56]。五味子酯甲是五味子最丰富的活性成分之一，据报道可以保护肝脏。Li等[57]发现五味子酯甲能通过抑制酒精诱导肝脏中CYP2E1和CYP1A2的上调以及NF-κB途径的激活预防ALD。

2.2.4 甘草中活性成分 甘草Fisch.是一种被广泛用于治疗各种疾病的流行草药植物，包括肝脏疾病。甘草酸是甘草的主要活性成分，其中包括18α-甘草酸和18β-甘草酸，被认为是预防肝病的有效成分。然而，关于ALD防治的18α-甘草酸和18β-甘草酸最佳配伍比例及其潜在机制尚不明确。Huo等[58]对此进行研究，结果表明18α-甘草酸和18β-甘草酸对抗ALD的最佳比例为4∶6，其机制与氧化应激和脂质代谢的调节有关。研究报道，甘草总黄酮能降低肝损伤小鼠血清的ALT、AST和ALP水平以及肝脏MDA、TG、TC和羟脯氨酸（hydroxyproline，HYP）水平，增加肝脏SOD、GSH水平，减少肝氧化应激来缓解及修复肝组织[59]。甘草中具有代表性的香豆素已被鉴定为甘草保肝的新型活性成分[60-61]。其他中药活性成分对ALD的作用见表2。

2.3 中药复方

中药复方作为中国传统医学的特色之一，凝聚了世代医者的智慧和临床经验总结，是中医药宝库的精华部分。目前，多种中药复方已被证实对ALD有防治作用，如清肝活血方、健脾活血汤、健脾疏肝解毒方等。此外，部分现代中药复方制剂如益肝明目口服液、肝康颗粒、六味五灵片等对ALD也具有保护作用。

2.3.1 清肝活血方 清肝活血方由柴胡、薄荷、黄芩、栀子、夏枯草、当归、马鞭草、小茴、红花、橘核、赤芍、泽泻、甘草12味中药组成，具有多种药理作用，包括逆转脂肪变性、降低炎性细胞因子水平和抗脂质过氧化作用。研究表明，清肝活血方能降低血清ALT和AST水平，调节CD14、TLR、NF-κB、ERK和TNF-α水平以及改善病理方面变化[84]。临床研究发现，清肝活血方对ALD有明显的治疗作用，其机制可能与抗脂质过氧化，调节肝脏脂质代谢、免疫功能，抗肝纤维化和促进肝细胞内酒精代谢有关[85]。另外，多项研究均显示清肝活血方能减轻乙醇诱导的肝细胞凋亡[86-88]。

2.3.2 健脾活血汤 健脾活血汤重用党参、理气疏肝、白术等益气健脾的中药，主要作用为改善肠道通透性、保护酒精性肝损伤和肠道损伤。彭景华等[89]研究证明健脾活血汤能抑制Lieber-Decarli酒精液体饲料和LPS诱导的库普弗细胞信号通路活化。研究发现，急性酒精性肝损伤时肠道菌群会发生明显变化，健脾活血汤能使ALT、AST、γ-GT、TG活性明显下降，显著降低LPS水平，通过修饰肠道菌群具有预防肝损伤的作用[90]。其中，白芍、泽泻和五味子是健脾活血汤中改善肠道通透性的主要药材[91]。

表2 其他中药活性成分抗酒精性肝损伤的作用机制

Table 2 Mechanism of anti-alcoholic liver injury of other active ingredients of traditional Chinese medicine

中药活性成分动物/细胞模型生物效应作用机制文献 丹酚酸A雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓，MDA↓，CYP2E1↓，β-catenin↑，GSH↑，SOD↑，SIRT1↑通过SIRT1介导的β-catenin的去乙酰化来保护酒精诱导的肝损伤62 丹酚酸B雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓，CYP2E1↓，TNF-α↓，IL-6↓，CRP↓，ChREBP↓，ADH↑，SIRT1↑，HNF-1α↑诱导SIRT1介导的CRP和ChREBP的抑制性表达，对酒精性肝损伤发挥了抗脂肪变性和抗炎作用63 丹参素雄性Wistar大鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓抑制BRD4/HMGB1信号传导途径抑制AML-12细胞中HMGB1释放和炎性细胞因子的产生64 丹参酮IIA雄性C57BL/6小鼠ALT↓，TG↓，4-HNE↓，PPARα↑，NF-κB↑激活PPARα信号通路，抑制肝脏内4-HNE产生，激活NF-κB介导的抗凋亡通路65 人参皂苷Rb1斑马鱼NF-κB↓，TNF-α↓，IL-1β↓，GSH↑减轻脂质沉积、增强抗氧化和抗炎作用66 人参皂苷Rg1雄性C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓，LDH↓，TNF-α↓，IL-6↓，IL-1β↓促进GR介导NF-κB的阻遏、抑制炎症反应67 京尼平苷雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓，HNF-4α↑，PPARα↑通过增强PPARα、HNF-1α和HNF-4α的转录活性，减轻酒精性脂肪变性和肝损伤68 雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，MDA↓，GSH↑，GSH-Px↑，GST↑，SOD↑，CAT↑逆转酒精引起的血清ALT/AST和肝脏过氧化脂质水平的过度升高，下调SOD和CAT的mRNA表达69 肉苁蓉总苷雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，MDA↓，ET↓，DAO↓，D-LA↓，KEAP-1↓，PV1↓，SOD↑，CAT↑，GSH-Px↑，Nrf-2↑激活Nrf-2/Keap-1通路、改善肠壁完整性70 红景天苷人单核细胞样细胞TNF-α↓，IL-1β↓，IL-6↓通过Notch信号通路抑制LPS-促炎性巨噬细胞活化71 鸢尾黄酮苷雄性C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，TG↓，MDA↓，SOD↑，GSH↑，GSH-px↑，ACD↑，ACO↑，CYP2E1↑，PPARα↑，MCAD↑，CPT1↑调节PPARα途径的干扰、改善线粒体功能预防乙醇诱导的肝脂肪变性72 藤茶总黄酮雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，MDA↓，IL-4↓，IL-6↓，TNF-α↓，SOD↑，GSH↑，T-AOC↑增加肝抗氧化酶的活性、降低脂质过氧化水平、减轻肝组织炎症73 枸杞多糖大鼠正常肝细胞BRL-3ATNF-α↓，IL-6↓，IL-1↓，IL-1β↓，NLRP3↓，TXNIP↓，CAT↑，GSH-Px↑抑制TXNIP减少细胞凋亡，氧化应激和NLRP3炎性体介导的炎症74 五味子酸性多糖HepG2细胞AST↓，ALT↓，TG↓，MDA↓，SOD↑抑制CYP2E1蛋白的表达，减轻乙醇诱导的氧化应激损伤55 菊糖雌性C57BL/6J小鼠ALT↓，AST↓，IL-6↓，IL-10↓，TNF-α↓，IL-17A↓抑制LPS-TLR4-Mψ轴，调节肠道微生物区系75 鹿仙草总多糖C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，TNF-α↓，IL-1β↓，occludin↑增强occludin蛋白表达，减少肠渗漏，抑制肝脏的过度炎症反应76 丹皮酚雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓，TNF-α↓，IL-6↓，IL-1β↓，MCP↓，MPO↓，SREBP1c↓，FAS↓，ACC1↓，SCD1↓减轻肝脂肪变性、炎症反应和凋亡77 厚朴酚雄性BALB/c小鼠ALT↓，AST↓，CYP2E1↓，TNF-α↓，IL-1β↓，NLRP3↓，Caspase-1↓，Caspase-3↓，iNOS↓，COX-2↓，SOD↑，GSH-Px↑，Akt↑，PI3K↑，Nrf2↑，HO-1↑，PPARγ↑激活PI3K/Nrf2/PPARγ信号通路以及抑制NLRP3炎性体78

续表2

中药活性成分动物/细胞模型生物效应作用机制文献 β-谷甾醇雄性Wistar大鼠ALT↓，ALP↓，TG↓，CYP2E1↓，MDA↓，SOD↑，GSH-Px↑，CAT↑，GSH↑减轻氧化应激，通过PI3K/Akt途径下调凋亡相关基因的表达79 蒲公英甾醇雄性ICR小鼠ALT↓，AST↓，TG↓，MDA↓，ROS↓，TNF-α↓，IL-6↓，CYP2E1↓，SOD↑，GSH↑，Nrf2↑，HO-1↑，NF-κBα↑，NF-κB p65↑通过CYP2E1/Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路发挥抗氧化应激和抗炎反应80 甲基阿魏酸人类正常肝细胞L02ALT↓，AST↓，TC↓，TG↓激活AMPK-ACC/MAPK-FoxO1途径改善肝脂肪变性和上调SIRT1、PPARα和CPT-1α的表达，促进脂质氧化81 酚类提取物雄性C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，TC↓，Nrf2↓，SOD↑，GSH-Px↑，CAT↑调节核受体SREBP-1c和PPARα的激活及下游基因的表达，减少肝脏脂肪生成，增加脂肪酸氧化，有效降低血清内毒素水平，并逆转肠道菌群组成变化82 积雪草酸雄性Wistar大鼠ALT↓，AST↓，MPO↓，TNF-α↓，IL-1β↓，MDA↓，NF-κB↓，TLR4↓，CD14↓，MyD88↓，SOD↑，GSH-Px↑，GSH-Rd↑抑制NF-κB活化，从而减轻炎症反应83

β-catenin-β-连环蛋白 SIRT1-沉默信号调节因子1 ChREBP-碳水化合物反应元件结合蛋白 HNF-肝细胞核因子 LDH-乳酸脱氢酶 GST-谷胱甘肽巯基转移酶 ET-内皮素 DAO-二胺氧化酶-LA--乳酸 KEAP-胞质接头蛋白 PV-1-质膜膜泡关联蛋白 ACD-肾上腺皮质发育异常蛋白 ACO-1-1-氨基环丙烷-1-羧酸氧化酶 MCAD-中链酰基辅酶A脱氢酶 T-AOC-总抗氧化能力 TXNIP-硫氧还蛋白互作蛋白 MCP-单核细胞趋化蛋白 MPO-髓过氧化物酶 Akt-蛋白激酶B PI3K-磷脂酰肌醇-3-激酶 GSH-Rd-谷胱甘肽还原酶

β-catenin-β-catenin SIRT1-silent information regulator 1 ChREBP-carbohydrate response element binding protein HNF-hepatocyte nuclear factor LDH-lactate dehydrogenase GST-glutathione S-transferase ET-endothelin DAO-diamine oxidase-LA--lactic acid KEAP-Kelch-like ECH-associated protein PV-1-plasmalemma vesicle associated protein ACD-adrenocortical dysplasia homolog ACO-1-aminocyclopropane-1-carboxlic acid oxidase MCAD-medium chain acyl-CoA dehydrogenase T-AOC-total antioxidant capacity TXNIP-thioredoxin-interacting protein MCP-monocyte chemotactic protein MPO-myeloperoxidase Akt-protein kinase B PI3K-phosphatidylinositol-3-hydroxy kinase GSH-Rd-glutathione reductase

2.3.3 茵陈蒿汤 茵陈蒿汤由茵陈蒿、栀子、大黄3味中药组成，是临床上治疗肝胆病的有效方剂，药理研究发现其对多种类型肝损伤具有保护作用，可用于酒精性脂肪肝的治疗。王喜军等[92]通过乙醇诱导建立大鼠酒精性肝损伤模型，分析对照组大鼠、酒精性肝损伤大鼠和茵陈蒿汤干预大鼠尿液中代谢物组，从生物体内代谢组层面确定茵陈蒿汤具有较好的保肝作用。闫广利等[93]利用代谢组学技术，结合生化指标和组织病理学检测，显示茵陈蒿汤及其组分配伍均能显著抑制酒精性肝损伤大鼠血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、总蛋白（total protein，TP）、透明质酸酶（hyaluronic acid，HA）、III型前胶原氨端肽、Ⅳ型胶原、ALT、AST、ALP、TC、TG、层黏连蛋白浓度和肝脏组织总胆汁酸、HYP、γ-GT、MDA、SOD和GSH-Px含量的变化，缓解肝细胞炎性浸润和肝纤维化，并使肝损伤大鼠整体代谢趋于正常水平。此外，加味茵陈蒿汤能显著降低酒精所致小鼠血清AST、ALT含量的升高，提升SOD的活性、降低MDA含量，减轻对肝细胞的病理性损害[94]。其他中药复方对ALD的治疗也具有较好的疗效，见表3。

3 结语与展望

葛根、枳椇子、甘草、五味子和丹参等对酒精性肝损伤保护作用已得到广泛研究。其他中药活性成分，如黄酮、皂苷、氨基酸、酚类和多糖等在保肝作用方面发挥了很大的活力。中药复方、中药提取物及其活性成分能够清除自由基，增强抗氧化酶的活性，提高机体对自由基的防御能力，抑制肝脏炎症反应、细胞凋亡等作用机制，达到防治ALD的目的。此外，许多中药还能够改善肠壁完整性，抑制内毒素肠渗漏，对调节酒精性肝损伤时肠-肝轴的紊乱至关重要。

尽管许多研究已经证明中药对酒精诱导的肝损伤具有一定的防治作用，尤其在抗氧化、抗炎等方面效果显著，为保肝药物的未来发展奠定了基础。但中药化学成分复杂，有效成分尚不清楚，且中药复方中的中药并非独立作用，可能源于其加和或协同作用。这些提取物未能广泛使用的主要问题是缺乏详细的临床前研究以及评估其长期不良反应的临床试验。因此，未来应在中西医结合治疗的背景下强调基础研究、转化研究和临床研究的共同努力。了解酒精性肝损伤的分子机制，明确中药肝脏保护机制，预计将会发现更多安全性高和功效显著的药用植物和化学成分用于慢性肝病的治疗。

表3 其他中药复方抗酒精性肝损伤的作用机制

Table 3 Mechanism of anti-alcoholic liver injury of other traditional Chinese medicine compounds

中药复方主要药物动物/细胞模型生物效应作用机制文献 清肝合剂茵陈、鳖甲、莱菔子、白术、茯苓、泽泻、苍术、丹参、猪苓、枳实、砂仁、甘草、木香雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，ALP↓，LDH↓，MDA↓，TGF-β↓，PDGF-β↓，IFN-γ↑防止HYP引起的胶原蛋白沉积，使TGF-β、PDGF-β和CTGF的基因表达和蛋白水平恢复正常 95 益肝明目口服液当归、菊花、海葵、川芎、陈皮、柴胡雄性SD大鼠ALT↓，AST↓，TBIL↓，TG↓，GSH↑逆转生化参数（ALT、AST、TBIL、TG和GSH）和组织病理学变化，脂滴明显减少 96 六味五灵片五味子、女贞子、莪术、连翘、灵芝孢子粉、苣荬菜C57BL/6小鼠ALT↓，AST↓，MDA↓，TG↓，TNF-α↓，IL-1β↓，GSH↑，SOD↑血清中ALT和AST的活性明显下降，肝组织中TG、MDA、TNF-α和IL-1β水平明显降低，而GSH和SOD的活性则以剂量相关方式明显增加，肝脏组织病理学明显改善 97 健脾疏肝解毒方生黄芪、白术、泽泻、茵陈、柴胡、川楝子、片姜黄、丹参、枳椇子、葛根、半夏雄性C57BL/6J小鼠AST↓，ALT↓，MDA↓，GSH-Px↑小鼠ALT、AST水平有不同程度降低，肝组织脂肪沉积减少，同时GSH-Px活力提高，MDA水平降低，增强机体抗氧化能力，减少脂质过氧化而减轻酒精引起的肝组织损伤 98 肝易复白茅根、枸杞子、山楂、五味子、甘草、陈皮雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，MDA↓，SOD↑，GSH-Px↑抗氧化能力较好，并能降低血清中ALT和AST的水平，改善肝脏组织病理损伤，增强血清和肝组织中SOD的活性，降低MDA水平，上调SOD和GSH-Px的基因表达 99 养肝活血汤太子参、玉竹、黄精、丹参、水蛭、赤芍、黄芩、郁金、九香虫、大黄、甘草SD大鼠，雌雄各半AST↓，ALT↓，Bax↓，Bcl-2↑AST、ALT显著下降，检测肝细胞中的Bcl-2和Bax表达，证明对细胞凋亡有明显的抑制作用100 栀子大黄汤栀子、大黄、枳实、豆豉雄性SD大鼠/ BRL-3A大鼠肝细胞株ALT↓，AST↓，TG↓，MDA↓，GSH↑，SOD↑降低ALT、AST和TG水平，并显著降低受损肝组织的MDA含量，升高SOD活力和GSH含量，减轻自由基和脂质过氧化物对肝细胞的损伤101 肝康颗粒肉苁蓉、葛根、黄芪、五味子、甘草雌性ICR小鼠/ HepG2细胞ALT↓，AST↓，TBIL↓，MDA↓，SOD↑，GST↑，GSH↑，GSH-Px↑对HepG2细胞存活率有明显的促进作用，急剧改变模型动物的血清指标和肝脏指标，明显减弱肝脏组织病理学中的微泡性脂肪变性和坏死现象102 葛根散葛根、赤芍药、麻黄、黄芩、石膏、大青、甘草雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，Caspase-3/8↓抑制肝细胞凋亡的机制与其降低Caspase-3/8活性且其效应具有剂量相关性103 石膏汤石膏、葛根、干姜雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，Caspase-3/8↓抑制肝细胞凋亡的机制与其降低Caspase-3/8活性且其效应具有剂量相关性103 葛花解酲汤葛花、木香、茯苓、陈皮、白术、干姜、泽泻、焦六神曲、青皮、砂仁、豆蔻雄性昆明小鼠ALT↓，AST↓，Caspase-3/8↓抑制肝细胞凋亡的机制与其降低Caspase-3/8活性且其效应具有剂量相关性103 八宝丹牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七、麝香雄性C57BL/6小鼠/AML-12细胞ALT↓，AST↓，TG↓，MDA↓，CYP2E1↓，GSH↑，SOD↑，GSH-Px↑，CAT↑，Nrf2↑，HO-1↑，GCLC↑抑制CYP2E1的分泌、减少ROS合成进而降低对肝细胞氧化损伤，激活了Nrf2基因及其下游基因序列HO-1和GCLC等的表达，促进抗氧化剂的合成从而提高了对肝细胞的保护效应104 解酒消脂汤葛根、竹茹、秦艽、柴胡、白芍、陈皮、郁金、决明子、垂盆草、泽泻、法半夏、海藻、白术、茯苓、丹参、生山楂、五味子雄性SD大鼠MDA↓，TNF-α↓，IL-1β↓，SOD↑显著降低血清和肝组织MDA水平，升高SOD水平，明显下调血清TNF-α、IL-1水平和肝组织TNF-α、IL-1β mRNA表达，以增强抗氧化能力和减轻炎症反应105

PDGF-血小板源性生长因子 CTGF-结缔组织生长因子 Bcl-2-B淋巴细胞瘤-2基因 GCLC-谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基

PDGF-platelet-derived growth factor CTGF-connective tissue growth factor Bcl-2-B-cell lymphoma-2 GCLC-glutamate-cysteine ligase catalytic subunit

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on mechanism of traditional Chinese medicine in preventing and treating alcoholic liver disease

MENG Wen-wen, LIU Hui-ru, ZHANG Wen-guang, MA Zhi-hui, DENG Zhi-peng, ZHAO Dong-sheng, ZHAO Pan, LI Wei

School of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250300, China

With the changes in people’s lifestyles, the number of alcoholics has increased year by year, leading to a gradual increase in the prevalence of alcoholic liver disease, causing a huge social burden. The liver is a central organ in the body responsible for metabolism and digestion. Therefore, protecting the liver from damage and repairing liver damage are particularly important. Traditional Chinese medicine has been widely used in the long-term treatment of non-alcoholic fatty liver disease, but research on alcoholic liver disease is still relatively weak. The pathogenesis of alcoholic liver injury, as well as traditional Chinese medicines used to prevent or treat alcoholic liver disease and their underlying mechanisms are reviewed in this paper, in order to provide reference for prevention and treatment of alcoholic liver disease and the development of new natural liver-protecting drugs.

alcoholic liver disease; pathogenesis; traditional Chinese medicine; mechanism; silymarin; puerarin; glycyrrhizic acid

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)03 - 0868 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.028

2021-07-29

国家自然科学基金资助项目（81903780）；山东省中医药管理局科技发展计划项目（2019-0030）

孟文文（1998—），女，硕士研究生，研究方向为现代药物分析。E-mail: 17854111086@163.com

赵 盼（1990—），女，硕士生导师，副教授，研究方向为中药药效物质基础。E-mail: zhao.pan.pan@163.com

李 伟（1969—），男，硕士生导师，教授，研究方向为现代药物分析。E-mail: liwei6911@163.com

[责任编辑 崔艳丽]