老年非小细胞肺癌患者放疗发生放射性肺纤维化的影响因素

杨俊泉 汪宏斌 陈婧姼

(唐山市人民医院放化一科，河北 唐山 063000)

老年中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者因错失手术最佳时机，放疗成为重要的治疗手段之一。放疗可有效杀灭肿瘤细胞，延长患者生存期，但放射性射线也会不可避免地损伤正常肺组织，从而引发放射性肺纤维化。放射性肺纤维化是不可逆性损伤，不仅会降低放疗效果，也会导致患者出现呼吸功能障碍，已成为影响NSCLC患者生存期的重要因素〔1〕。因此，明确老年NSCLC患者放疗发生放射性肺纤维化的影响因素，并采取相应的干预措施，对改善患者预后十分重要。本研究拟分析老年NSCLC患者放疗发生放射性肺纤维化的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月至2018年12月唐山市人民医院收治的200例老年NSCLC患者临床资料。符合《内科学》(第8版)〔2〕中NSCLC诊断标准，且经病理组织学检查确诊；卡氏功能状态(KPS)〔3〕评分≥70分；精神及意识状态正常；临床病例资料完整；预计生存期≥6个月；免疫功能正常；心、肝、肾功能无障碍。排除标准：合并其他恶性肿瘤；造血系统严重功能障碍；放疗过程中出现消化道出血；既往有肺叶切除手术史；放疗前合并尘肺病、肺部感染、肺气肿；出现全身或胸膜、肺广泛转移；出现癌性空洞。

1.2放射性肺纤维化诊断 放疗后4个月内在胸部X平片上出现肺纤维化改变：在肺放射高剂量区有致密阴影，伴纤细的条索状阴影向周围放射；肺呈局部收缩状态，即以放射野为中心收缩，使纵隔、肺门移位，横隔上抬；局部肺纤维化可使其余肺有不同程度的代偿性气肿，受照胸膜可出现增厚。将发生放射性肺纤维化的患者纳入发生组，将未发生放射性肺纤维化的患者纳入未发生组。

1.3基线资料调查 查阅病案明确患者性别(男、女)、吸烟史(吸烟指数≥400，有、无)、病灶类型(周围型、中央型)、放疗方案(容积旋转调强放疗、静态适形调强放疗)、依据《临床疾病诊断与疗效判断标准》〔4〕判定肺癌临床分期(Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期)、联合化疗(是、否)、肺部疾病史(慢性阻塞性肺疾病、肺炎，有、无)、年龄、肺部总照射剂量、KPS评分。

1.4实验室指标检测方法 所有患者在放疗前抽取其空腹外周静脉血10 ml，使用TG16-WS型高速冷冻离心机(江苏华大离心机制造有限公司)，以3 000 r/min、10 cm的离心半径离心15 min后，分离出上层血清液置于-80℃环境下保存待检。选择美国R&D公司提供的试剂盒，以免疫比浊法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平；选择基蛋生物科技股份有限公司提供的试剂盒，以化学发光免疫分析法测定白细胞介素(IL)-6水平；使用上海江莱生物科技有限公司生产的试剂盒，以酶联免疫吸附试验(ELISA)测定内皮素(ET)-1水平；使用上海蓝基生物科技有限公司提供的试剂盒，以ELISA测定转化生长因子(TGF)-β水平；使用上海联迈生物工程有限公司提供的试剂盒，以ELISA测定肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。

1.5统计学方法 使用SPSS24.0统计学软件进行Shapiro-Wilk正态分布检验、t检验、χ2检验、秩和检验及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1放疗后发生与未发生放射性肺纤维化的老年NSCLC患者基线资料比较 200例老年NSCLC患者放疗后有50例(25.00%)发生放射性肺纤维化。发生组吸烟史、放疗方案、肺部疾病史、肺部总照射剂量、KPS评分、血清TGF-β水平与未发生组相比，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)；发生组性别、病灶类型、临床分期、联合化疗、年龄、hs-CRP水平、IL-6水平、ET-1水平、TNF-α水平与未发生组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2老年NSCLC患者放疗发生放射性肺纤维化的影响因素 将基线资料分析结果得到可能作为影响因素二分类变量作为自变量，并进行变量说明与赋值，吸烟史：1=是，0=否；放疗方案：1=静态适形调强效疗方案，0=容积旋转调强放疗；肺部疾病史：1=是，0=否。将放疗发生放射性肺纤维化情况作为因变量(1=发生，0=未发生)，经二元回归分析后将2.1中比较结果P放宽至<0.1，纳入符合条件的因素，建立多元Logistic回归模型，结果显示，有吸烟史、采用静态适形调强放疗方案、有肺部疾病史、肺部总照射剂量高、KPS评分低、血清TGF-β水平高是老年NSCLC患者放疗后发生放射性肺纤维化的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 老年NSCLC患者放疗后发生放射性肺纤维化的Logistic分析

3 讨 论

放疗具有较高的局部控制率，是遏制老年中晚期NSCLC患者疾病进展的高效方案。但在临床放疗的过程中，勾画靶区、实施照射计划时很难完全避开正常的肺部组织，进而引起放射性肺纤维化。一旦发生放射性肺纤维化需调整或停止放疗，且要实施吸氧、止咳、平喘、抗生素等综合治疗，增加患者身心负担，影响其预后〔5〕。

本研究经多元Logistic回归分析结果显示，有吸烟史、采用静态适形调强放疗方案、有肺部疾病史、肺部总照射剂量高、KPS评分低、血清TGF-β水平高是老年NSCLC患者放疗后发生放射性肺纤维化的影响因素。分析其原因为，①吸烟史：香烟中有害物质不仅会导致人体免疫功能下降，也可作用于人体气道黏膜，导致支气管平滑肌增生肥厚，气道上皮细胞纤毛功能不断减退，气道黏膜下的腺体分泌大量的痰液，不断降低肺部储备功能及肺损伤修复功能，致使肺纤维组织弹性下降，进而增加放射性肺纤维化的发生风险〔6，7〕。针对该种情况，要明确患者是否有吸烟史，并帮助患者戒烟，也要采取有效措施来不断改善其肺部储备功能，以期降低放疗后放射性肺纤维化发生率。②在精确勾画靶区、精确靶向放射治疗的基础上，保证靶区外缘放疗剂量骤减，才能在保证放疗疗效的同时，降低放射性肺纤维化发生率〔8〕。相较于容积旋转调强放疗方案，静态适形调强放疗方案虽能精准进行靶向治疗，但在低剂量放射范围内仍有部分正常组织仍处于暴露状态下，可增加放疗后放射性肺纤维化发生率〔9，10〕。针对该种情况，要在综合考虑患者实际情况后，实施容积旋转调强放疗方案，以期不断降低放射性肺纤维化发生率。③有肺部疾病史的患者其肺功能伴有不同程度的损伤，可大大降低肺纤维组织对放疗的耐受性，易造成肺部损伤，增加放射性肺纤维化发生率〔11，12〕。针对该种情况，要在放疗前明确患者肺部疾病史及肺功能情况，选取最为合适的放疗方案，并不断改善患者肺功能水平，提升肺纤维组织的耐受性，以期降低放射性肺纤维化发生率。④肺部总照射剂量越高，照射到正常肺组织的风险越高，越容易对肺野产生不必要的损伤，增加放射性肺纤维化发生风险〔13，14〕。针对该种情况，要不断精确靶区勾画、优化放疗计划，在保证放疗效果的基础上，尽可能减少总照射剂量，降低放射性肺纤维化发生率。⑤KPS越低的患者病情相对较重，机体耐受力较差，放疗可加重机体损伤，放射性肺纤维化发生风险高〔15〕。针对该种情况，要在放疗前明确患者KPS评分，选择最为合适的放疗方案，以期降低放射性肺纤维化发生率。⑥TGF-β可刺激肺成纤细胞(LFb)有丝分裂、抑制蛋白水解酶的活性，进而减少细胞外基质(ECM)的降解，使得ECM不断合成且沉积在肺纤维组织内，引起肺纤维组织增生，大大增加放疗后放射性肺纤维化的发生风险〔16～18〕。针对该种情况，要在放疗前后明确患者血清TGF-β水平，并采取有效措施维持血清TGF-β水平在正常范围内，不断降低放疗后放射性肺纤维化发生风险。

综上，老年NSCLC患者放疗后放射性肺纤维化发生率略高，有吸烟史、采用静态适形调强放疗方案、有肺部疾病史、肺部总照射剂量高、KPS评分低、血清TGF-β水平高是老年NSCLC患者放疗后发生放射性肺纤维化的影响因素。