口腔清洁护理用品安全性评价方法的研究

孙东方 郑 伟 刘文玉 孟 玉 赵珊珊 刘金锋 张劲松

(黑龙江省轻工科学研究院，黑龙江 哈尔滨 150010)

一、项目来源

本研究来自黑龙江省省属科研所科研项目，课题编号：CZKYF2021B012。

二、原则和主要内容

1.原则

本研究符合产业发展的原则，本着先进性、科学性、合理性和可操作性的原则以及标准的目标、统一性、协调性、适用性、一致性和规范性原则来进行工作。

遵循科学性、先进性和可行性的原则。

科学性原则、标准中的各项技术指标及方法都有充分的科学依据。

先进性原则，参照欧盟发布的最新的化妆品安全评估程序，同时借鉴欧洲化妆品原料风险评估技术方法及全球用于风险评估的动物替代方法的最新成果等，如2019年EFSA发布的毒理学关注阈值(TTC)方法的应用、2017年发布的最新OECD化学物分组/交叉参照指南(2014更新版)等。

可行性原则，既考虑到国际上最新的相关标准、评估方法及技术，又考虑到我国行业原料风险管理的现状及发展特点；既考虑到通用的化学品安全评估的一般原则，又考虑到行业原料及其应用的特点，使标准的操作具有可行性。

2 标准主要内容

2.1 全身暴露量(SED)的计算，关于牙膏的标准日用量

在中国，目前没有针对中国消费者的口腔护理产品用量统计，本标准采用的是欧洲消费者的平均日用量，是欧洲化妆品协会(CE)调查完成的。

曾经，计算产品的日用量时，将单次最大用量乘以单日最大使用频率。但是欧洲化妆品协会的消费者调查发现，产品的单次用量和使用频率呈反比关系，即消费者的单次用量会随着使用频率的增加而减少。因此在计算日用量时，如果只是简单地将单次最大用量乘以单日最大使用频率，计算出的值会远比实际日用量大。因此，欧洲SCCS在2010年12月发布的化妆品原料安全评估程序中，已经不再讨论产品的单次用量和每天的使用频率，而代之又日用量的概念。采纳了最新SCCS给出的日暴露量，牙膏的成人日用量以2.75g/day计，漱口水的成人日用量以21.62g/day计，成人体重以60kg计。此外，儿童的使用量要少于成人，一般可遵循产品标签上的使用说明，如“豌豆大小”等。但是，产品在儿童口中的滞留率要远远大于成人且儿童的体重要比成人轻，因此也要做特殊考量。由于暂时没有统一的儿童使用参数，且各企业产品的目标人群不尽相同，本标准中未列出具体数据，但企业自行评估时需根据自身产品情况做出合理的安全评估。

2.2 全身暴露量(SED)的计算，Rf2一经口生物有效率

经口呑咽的牙膏等产品，理论上不会100%通过肠胃的粘膜组织，进入血液循环系统。残留的牙膏/漱口水，可能有些在口腔中经粘膜吸收，而另一部分通过口腔进入肠胃消化系统。本标准采用保守的策略，既不增加“经口的生物有效率”这一参数，将残留在口腔中的产品直接按照100%进入循环系统计算。

2.3 局部暴露量计算

计算局部暴露量时，皮肤使用面积是已经常数，为口腔内粘膜面积加嘴唇面积之和。柯林斯等于1987年在《牙科研究杂志》发表的研究报告称，在对10个不同性别的成年人调查的基础上，口腔加嘴唇的平均面积是216.8cm2。SCCS在2006年版和2010年版的化妆品原料安全评价指南中未采信该参数。国际香精香料协会IFRA在其发布的香精中致敏成份的定量风险评估(Quantitative Risk Assessment,QRA)中采纳了这一参数。其它很少有权威机构给出相应的使用面积系数。本标准在起草中采纳了216.8cm2为牙膏皮肤暴露面积。若未来有新数据或新模型，可根据其科学性和相关性等进行采纳。

2.4 有阈值原料的风险特征描述，针对儿童的安全边际(MoS)

有观点认为，在客观上，成人和儿童皮肤面积与体重比率(SSA/BW)是不同的，那么可以将阈因子100乘以成人和儿童(SSA/BW)的差异，来获得儿童中适用的阈因子。SCCNFP在2002年2月的全体会议上，发表了针对儿童安全阈值的意见，讨论了这个问题。

在0至10岁儿童中，SSA/BW比率的差异如下：

出生时为2.3倍，

6个月时为1.8倍，

12个月时为1.6倍，

5岁时为1.5倍，

10岁时为1.3倍[Renwick 1998]。

以上数据表明，0至1岁儿童和成人的SSA/BW平均差异仅为1.9，而WHO预测的人类个体间动力学差异因数更高，为3.2。因此可以说，针对完整皮肤的可接受的阈值100中已经考虑到了个体间差异的情况。

因此，SCCNFP得出结论认为，在一般情况下，对于完整的皮肤，无需针对儿童增加一个不确定性参数。

2.5 安全评估的TTC方法

TTC方法适用于目的性添加的原料成分，以及成品中由原料或生产过程中带入的物质的安全评估。关于TTC在个人护理品等消费品安全评估方面的应用，欧洲的三大权威安全评估机构(即欧盟消费者安全科学委员会SCCS、欧盟健康与环境风险科学委员会SCHER、新出现和新鉴定的健康风险科学委员会SCENIHR)，在2012年6月8日联合发布了一份意见，认为TTC在化妆品等消费品领域的应用，从原理上来说是可行的。对于Cramer结构分类为Ⅲ类的那些没有遗传毒性预警的化合物，也就是有阈值的化合物来说，其TTC值可以按每人90μg/day(成人)计，即每人1.5μg/kg bw/day。目前，对于有遗传毒性预警的无阈值化合物来说，其TTC值可以按每人0.15μg/day计，也就是0.0025μg/kg bw/day。

有一种观点认为TTC只能用于评价原料或成品中的杂质，三大科学委员会认为，从科学原理上来说，杂质或者是目的性添加的成份并没有区别，TTC可以用来评价目的性添加的成份。

2.6 安全评估的化学物分组/交叉参照(grouping/read-across)方法

化学物分组/交叉参照方法适用于目的性添加的原料成分，以及成品中由原料或生产过程中带入的物质的安全评估。

基于构效关系的交叉参照(SAR-based Read-Across)是一种预测毒理学方法，其科学依据是化学物质的结构会影响其理化性质、代谢以及反应活性，从而影响其生物学效应。当某化学物质缺乏毒理学数据时，可利用与其具有相同/相似代谢途径、化学生物反应性和理化性质的结构类似物的数据，通过交叉参照，预测该化学物质的毒性/生物活性。该方法是过去25年中最广泛使用的动物替代方法，已被全球许多监管机构接受并大量应用，包括美国环境保护署(EPA)、加拿大卫生部(Health Canada)和欧洲化学品管理局(ECHA)等。目前在全球范围内，已经有相关组织制定并颁布了交叉参照方法的技术指南和评估框架，包括OECD化学品分组指南和ECHA交叉参照评估框架(RAAF)等。

2.7 对安全评估结果的报告

本标准中，对安全评估报告内容的要求，主要参考了《欧洲化妆品法规》中附录1化妆品产品安全性报告(EU Cosmetic Regulation EC 1223/2009,Annex Ⅰ,Cosmetic Product Safety Report)中的要求。同时也参考了CE(欧洲个人护理品协会，Cosmetic Europe,原称Colipa)为了实施《欧洲化妆品法规》，于2011年9月发布的行业指导性文件《关于执行欧洲化妆品法规中产品信息文件要求的指南》。根据原材料和成品的情况，本标准还对安全评估报告内容的要求加以区分，根据实际情况可适当增减相应毒理学数据。

三、涉及专利的情况

本文件不涉及专利问题。

四、预期达到的社会效益、对产业发展的作用等情况

牙膏和漱口水等口腔清洁护理用品作为个人护理品，直接关系到消费者的健康，建立其安全评估机制具有必要性和紧迫性。

制定口腔清洁护理产品原料和成品的安全评估指南，有助于规范原料和成品安全评估的技术和程序，保证原料的安全使用，保障消费者安全。

将为行业的风险决策提供依据和参考，加强我国口腔清洁护理用品行业的风险控制能力，为风险沟通提供科学依据，提高我国口腔清洁护理用品行业的风险管理水平。

五、与国际、国外对比情况

主要参考欧盟化妆品的评估程序THE SCCS S NOTES OF GUIDANCE FOR THE TESTING OF COSMETIC INGREDIENTS AND THEIR SAFETY EVALUATION 10TH REVISION，这一评估程序是欧盟消费者安全科学委员会SCCS于2018年底发布的，在全球得到了广泛的采用，具有一定的先进性。

考虑到致敏性评估的特点，对原料致敏性风险采用国际香料协会(IFRA)和香料研究所(RIFM)推荐的皮肤致敏性量化风险评估(Quantitative Risk Asscessment,QRA)方法。本标准采纳的是2006年6月的版本，该版本已在2015年进行了第7次更新。

还引入了动物替代方法，包括毒理学关注阈值(TTC)和化学物分组/交叉参照(grouping/read-across)方法等。这些方法可用于填补化学物毒性终点的数据缺失，直接用于安全评估。过去十余年，动物替代方法的研究取得了重大进展。包括皮肤刺激、皮肤致敏和遗传毒性等替代方法的技术指南已收入OECD指南清单，以取代或补充目前的动物试验。毒理学关注阈值(TTC)和化学物分组/交叉参照(grouping/read-across)方法可用于复杂毒性终点的安全评估，也参考了最新的国际评估指南文件。随着动物替代方法越来越多地被全球各国的法规监管所接纳，包括中国的化学品和化妆品管理、食品领域的安全评估等，其应用的范围将会越来越广。

列举了可直接提供毒理学数据、安全限值或安全使用结论的国内外权威机构。相关信息可直接用于安全评估工作。

参考了GB 15193.1-2014《食品安全性毒理学评价程序》。

增加了对安全评估人员的资质要求，从而进一步保证安全评估的科学性。水平为国内先进水平。

参考文献(略)