仑伐替尼在妇科恶性肿瘤中的临床研究进展*

符开余,尹如铁

(四川大学华西第二医院 a.妇产科;b.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041)

宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌系妇科三大恶性肿瘤[1-2]。仑伐替尼(Lenvatinib)作为抗肿瘤活性的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过多个靶点实现抗肿瘤作用[3]。作用靶点主要包括：血管内皮生长因子受体1-3(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR1-3)，成纤维细胞生长因子受体1-4(fibroblast growth factor receptor,FGFR1-4)，血小板来源的生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRα)，干细胞因子受体(stem cell factor receptor,KIT)，转染期间重排(rearranged during transfection,RET)。2015年仑伐替尼已获FDA批准用于进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌(progressive radioiodine refractory differentiated thyroid cancer)的治疗，其后陆续获得FDA批准用于晚期肾细胞癌(advanced renal cell carcinoma)和不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma)的治疗，并证实取得了良好的临床疗效[4]。仑伐替尼在妇科恶性肿瘤中的研究和应用起步较晚，但近2年来得到越来越多的关注。本文对仑伐替尼在妇科肿瘤的临床研究进行综述，以期为临床治疗提供一定的帮助。查阅文献发现，仑伐替尼在妇科恶性肿瘤中的临床研究尚局限在子宫内膜癌和卵巢癌，本文对其在子宫内膜癌和卵巢癌中的临床研究进行分析。

1 子宫内膜癌

子宫内膜癌好发于绝经后妇女。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)最新发布的2020年统计数据显示[5]，全球子宫内膜癌发病率达10.8/10万例，在女性全身恶性肿瘤发病率中居第六位。我国子宫内膜癌的发病率为11.6/10万例，位列我国全身恶性肿瘤发病率第九位。进展和复发的子宫内膜癌患者治疗手段有限，疗效不尽人意。仑伐替尼在子宫内膜癌中的主要探索性研究如下。

1.1 单药治疗 Vergote等[6]开展的开放标签、单臂、多中心的Ⅱ期临床试验研究中(NCT01111461，表1)，评估了仑伐替尼在133例经组织学证实为子宫内膜癌，至少使用过一次以铂为主的全身化疗后复发或原发不可切除无手术及放疗指征患者中的疗效和安全性，治疗方案为仑伐替尼，口服(po),24mg 1次/d，28天一个疗程。经独立影像学评估(independent radiologic review,IRR)的客观缓释率(objective responserate,ORR)为14.3%，1例(0.8%)完全缓解(complete response,CR)，18例(13.5%)部分缓解(partial response,PR)，62例(46.6%)疾病稳定(stable disease,SD≥7周)，31例(23.3%)获得疾病持续稳定(durable stable disease,DSD≥23周)，患者临床获益率(clinical benefit rate,CBR)为37.6%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为60.9%。中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为5.6个月(95%CI为3.7～6.3)，中位总生存期(overall survival,OS)为10.6个月(95%CI为8.9～14.9)。研究者评估的ORR为21.1%，2例(1.5%)CR，26例(19.5%)PR，60例(45.1%)SD≥7周，31例(23.3%)DCR≥23周，中位PFS 5.4个月。研究表明，低水平血浆血管生成素-2(Angiopoietin-2,Ang-2)患者(24例)与高水平Ang-2(98例)患者相比，ORR(61% vs 18%)获得明显改善，中位PFS(9.5个月 vs 3.7个月)与中位OS(23个月 vs 8.9个月)明显延长，研究认为，Ang-2低水平与仑伐替尼在该研究人群中的临床获益相关。

药物不良反应(treatment-emergent adverse events,TEAEs)发生率为87%，高血压最常见(49%)，其他为疲劳(48%)、恶心呕吐(32%)、食欲下降(32%)和腹泻(31%)等。3级以上TEAEs发生率为59%，共出现3例死亡病例，死亡原因考虑分别为药物诱发的衰弱、全身状况恶化和肾衰竭，TEAEs导致研究剂量中断、剂量减少和治疗终止的发生率分别为53%、29%、18%。

该临床试验结果显示，仑伐替尼临床疗效与其他VEGF靶向药物治疗子宫内膜癌结果相似[7]，与治疗其他实体肿瘤的研究报道相比，无新的不良事件出现[8]。该研究证实，仑伐替尼在晚期或复发子宫内膜癌中的价值值得进一步研究。

1.2 联合治疗

1.2.1 联合PD-1抑制剂 PD-1抑制剂对多种存在高度微卫星不稳定(microsatelliteinstabilityhigh,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)肿瘤有效，已有多种药物获批上市，且被证实对MSI-H子宫内膜癌有效[9-10]。然而对于晚期或复发的子宫内膜癌患者，近84%为微卫星稳定(microsatellite-stable tumors,MSS)或微卫星中度稳定[11](microsatellite indeterminate)，帕博利珠单抗单药在非MSI-H患者中疗效欠佳，晚期或复发子宫内膜癌MSI-H患者和非MSI-H患者ORR分别为50.0%和19.1%[12-13]。Kato等[14-16]在动物实验中发现，仑伐替尼具有免疫调节活性，可降低肿瘤相关巨噬细胞的百分比，并增加活化CD8+T细胞分泌干扰素(IFN-γ)和颗粒酶B(Granzyme B,GzmB)的百分比，可获得更强的抗肿瘤活性，该研究结果为“可乐”组合(帕博利珠单抗联合仑伐替尼)的进一步开展临床研究奠定了一定的理论基础。

Makker等[17]采用帕博利珠单抗联合仑伐替尼对经组织学证实为转移性子宫内膜癌、既往系统性治疗不超过2次、可进行irRECIST评估的患者开展了临床试验(NCT02501096，表1)，方案为仑伐替尼20mg，口服，1次/d，派姆单抗200mg，静注，1次/3周。在中期分析中，入组53例，中位随访时间13.3个月，24周ORR为45.3%，3例(5.7%)获得CR，22例(41.5%)为PR，19例(35.8%)为SD，AE总发生率为94%，高血压(58%)、疲劳(55%)、腹泻(51%)和甲状腺功能减退(47%)最常见。3级AE发生率为68%，高血压(34%)和腹泻(8%)最常见，未出现4级AE，1例(2%)因颅内出血导致治疗相关死亡，5例(9%)患者因AE停止治疗。

截止试验完成[18-19]，共计纳入108例子宫内膜癌患者，中位随访时间达18.7个月，24周的ORR(ORRWk24)为38.0%，对102例患者进行了肿瘤评估，86例(84.3%)患者的目标病灶直径与基线相比减小，31例(30.4%)及13例(12.7%)的最大缩小幅度分别为50%及75%。高度微卫星不稳定亚组(11例)与微卫星稳定亚组(94例)的ORRWk24分别为63.6%、36.2%。总体中位DOR为21.2个月，中位PFS为7.4个月，中位OS为16.7个月。3级或4级AE的发生率为66.9%。

该研究表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗可有效治疗晚期或复发的子宫内膜癌，两者联合改善了帕博利珠单抗对高度微卫星稳定及中度微卫星稳定患者的疗效，并提升了仑伐替尼单药在晚期或复发子宫内膜癌患者中的疗效,且安全性可控。FDA于2019年9月加速审批了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗非MSI-H或dMMR的晚期或复发子宫内膜癌的治疗方案[20]。“可乐”组合在组织学已证实的晚期、复发或者转移性子宫内膜癌中的两项Ⅲ临床试验(NCT03884101、NCT03517449，表1)近期已展开，结果值得期待。

How等[21]针对70例复发性子宫内膜癌患者接受不同剂量帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗情况进行了回顾性分析，患者既往至少接受过一个周期的联合治疗，推荐剂量组(16例)和减少剂量组(54例)仑伐替尼起始剂量分别为20mg和14mg。61例患者进行了疗效评估，其中2例(3.3%)CR，20例(32.8%)PR，20例(32.8%)SD，CBR为68.9%，两剂量组PFS(P=0.245)及OS(P=0.858)无显著差异。与减少剂量组相比，推荐剂量组由于副作用导致的剂量减少的平均数量明显增高(1.1 vs 0.4;P=0.003)，且出现治疗毒性的中位时间显著缩短(1.3天 vs 3.7天;P=0.0001)。该研究验证了低剂量仑伐替尼(14mg/d)联合帕博利珠单抗治疗复发性子宫内膜癌的安全性和有效性，具有临床获益。

1.2.2 联合紫杉醇 此外，一项评估仑伐替尼联合紫杉醇治疗已接受其他的抗肿瘤治疗有效后复发或不耐受的恶性妇科癌症(包括子宫内膜癌)的Ⅰ期研究正在进行中(NCT02788708，表1),既往接受的治疗方案中必须包括含铂治疗方案。该试验的治疗方案为紫杉醇80mg/m2，静脉注射，1次/周；仑伐替尼起始剂量16mg，口服，1次/d,一个疗程28天[22]。最新的研究报道显示,纳入了6例患者，ORR为50%，中位PFS为14个月。该I期临床研究表明,乐伐替尼联合紫杉醇在子宫内膜癌中的有效性，安全性可控，值得进一步大规模的研究。

2 卵巢癌

卵巢癌系妇科肿瘤第三大恶性肿瘤[5]，全球的发病率为8.1/10万例，死亡率高达5.4/10万例。我国2020年卵巢癌发病率为7.8/10万例，死亡率5.3/10万例，居女性癌症死亡率第9位。对于复发耐药的患者缺乏有效的治疗手段。随着免疫治疗和靶向治疗药物的研发[23-24]，有学者对仑伐替尼在本病中的疗效和安全性进行了研究。

2010年启动的一项仑伐替尼联合卡铂/吉西他滨与卡铂/吉西他滨二线治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的开放标签、多中心、随机、Ib/II期研究(NCT01133756，表1)拉开了仑伐替尼在卵巢癌中的研究序幕。该研究预计纳入100例患者，其中10～20例用于开展1b期试验，80例进行Ⅱ期临床试验。遗憾的是2010年开始截止2018年间仅仅纳入了7例患者，该试验因招募实验对象不理想及药物相关血液毒性管理的复杂性而被迫中止。

表1 仑伐替尼在妇科恶性肿瘤中的临床试验一览表

然而，一项新的单臂、开放标签关于帕博利珠单抗联合仑伐替尼在铂敏感复发卵巢癌中应用的Ⅱ期临床试验(NCT04519151，表1)正在进行中，主要治疗终点为PFS。该研究尚未完成，期待能带来新的突破。

仑伐替尼联合紫杉醇在铂耐药复发卵巢癌患者中临床试验也正在进行(NCT02788708，表1)。根据目前最新的文献报道，最终纳入患者15例[22]，ORR为71%，中位PFS 7.2个月。该研究除卵巢癌外，还包括6例子宫内膜癌患者(见1.2.2)，总体发生率大于10%的3级及以上药物不良反应包括高血压(27%)、贫血(19%)、白细胞减少(15%)、淋巴细胞减少(19%)中性粒细胞减少(19%)。该研究结果显示了仑伐替尼联合紫杉醇在复发性卵巢癌患者中良好的研究前景。

3 小 结

综上所述，仑伐替尼在妇科恶性肿瘤中的应用和研究主要集中于子宫内膜癌，单药治疗的Ⅱ期临床试验表明其临床疗效不劣于其他靶向治疗药物。仑伐替尼联合帕博丽珠单抗的研究结果显示,该组合明显改善了非MSI-H或dMMR的晚期或复发子宫内膜癌的治疗效果，安全性可控。仑伐替尼在卵巢癌中的研究则刚刚起步。迄今为止，在妇科性肿瘤中缺乏大样本、随机、双盲对照的高级别临床研究，存在着巨大的研究空间，值得开展更多的研究。