妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清CG、TBA、IL-6水平变化及其临床意义

汤敏

【摘要】 目的：研究妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）孕妇血清甘胆酸（CG）、总胆汁酸（TBA）、白介素-6（IL-6）水平變化及其临床意义。方法：回顾性分析2018年1月-2020年10月于宜春市妇幼保健院就诊的80例妊娠期发生肝内胆汁淤积症的孕妇病例，作为ICP组;另选择同期于本院进行常规产检的健康孕妇84例，作为正常组。比较ICP组与正常组血清CG、TBA、IL-6水平差异，绘制受试者工作曲线（ROC）评价各项指标及联合检测对ICP的诊断价值，根据肝功能损害程度将ICP孕妇分为轻度组51例、中度组23例和重度组6例，依据ICP孕妇发病时间将其分为早发型ICP组47例和晚发型ICP组33例，根据ICP孕妇分娩结局将其分为分娩正常组26例和分娩异常组54例，比较不同亚组CG、TBA、IL-6水平表达情况。结果：ICP组CG、TBA、IL-6水平均高于正常组（P<0.05）;CG、TBA、IL-6诊断ICP的截点值分别为9.47 mg/L、28.12 μmol/L、35.67 ng/L，CG、TBA、IL-6及联合诊断ICP的曲线下面积分别为0.866、0.845、0.804、0.975，且联合诊断价值高于单一指标诊断价值（P<0.05）;肝功能损伤重度组CG、TBA、IL-6水平均高于中度组，中度组CG、TBA、IL-6水平均高于轻度组（P<0.05）;早发型ICP组CG、TBA、IL-6水平均高于晚发型ICP组（P<0.05）;分娩正常组CG、TBA、IL-6水平均低于分娩异常组（P<0.05）。结论：ICP孕妇血清CG、TBA、IL-6水平与肝功能损害程度、发病时间和妊娠结局存在一定联系，单一指标及联合诊断ICP均具有临床应用价值。

【关键词】 妊娠期肝内胆汁淤积症 甘胆酸 总胆汁酸 白介素-6

Changes and Clinical Significance of Serum CG， TBA and IL-6 Levels in Puerperae with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy/TANG Min. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-048

[Abstract] Objective： To study the changes and clinical significance of serum cholyglycine （CG）， total bile acid （TBA） and interleukin-6 （IL-6） levels in puerperae with intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Method： A total of 80 ICP puerperae treated in the Yichun Maternal and Child Health Hospital from January 2018 to October 2020 were enrolled as ICP group， while another 84 healthy puerperae undergoing routine obstetric examination during the same period were enrolled as normal group. The differences in serum CG， TBA， IL-6 levels between the two groups were compared. The diagnostic value of each index and their combination for ICP was evaluated by receiver operator characteristic （ROC） curves. According to the severity of liver damage， ICP puerperae were divided into mild group （51 cases）， moderate group （23 cases） and severe group （6 cases）. According to different onset time of ICP， ICP puerperae were divided into early-onset ICP group （47 cases） and late-onset ICP group （33 cases）. According to different delivery outcomes， ICP puerperae were divided into normal delivery group （26 cases） and abnormal delivery group （54 cases）. The levels of CG， TBA and IL-6 in different subgroups were compared. Result： The levels of CG， TBA and IL-6 in ICP group were higher than those in normal group （P<0.05）. The cut-off values of CG， TBA and IL-6 for the diagnosis of ICP were 9.47 mg/L， 28.12 μmol/L and 35.67 ng/L， respectively， the area under the curve （AUC） values of CG， TBA， IL-6 and their combination for the diagnosis of ICP were 0.866， 0.845， 0.804 and 0.975， respectively. The diagnostic value of their combination was higher than those of single index （P<0.05）. The levels of CG， TBA and IL-6 in the severe liver function injury group were higher than those in the moderate group， and the levels of CG， TBA and IL-6 in the moderate group were higher than those in the mild group （P<0.05）. The levels of CG， TBA and IL-6 in early-onset ICP group were higher than those in late-onset ICP group （P<0.05）. The levels of CG， TBA and IL-6 in normal delivery group were lower than those in abnormal delivery group （P<0.05）. Conclusion： There is certain correlation between serum CG， TBA， IL-6 levels and severity of liver damage， onset time， pregnancy outcomes in ICP puerperae， both single index and their combination are of diagnostic value for ICP.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy Cholyglycine Total bile acid Interleukin-6

First-author’s address： Yichun Maternal and Child Health Hospital， Jiangxi Province， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.011

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一类妊娠并发症，受雌激素水平、基因遗传及环境等因素影响，部分孕妇在妊娠中晚期易发生胆酸代谢障碍，胆汁流出受阻、回流增加，导致肝脏内胆汁过量淤积，血液中胆汁酸含量过高，严重威胁胎儿及新生儿的生命健康[1-2]。ICP孕妇主要症状表现为皮肤瘙痒，部分孕妇可能伴有黄疸、消化道不适等症状，然而临床诊疗过程中，单凭孕妇症状表现难以确定病情进展，胎儿发生缺氧、死亡的风险与ICP严重程度密切相关[3-4]，因此需借助血液检查进一步明确胆汁淤积程度和胎儿健康状况，以便尽早采取药物治疗减轻疾病影响。甘胆酸（glycocholic acid hydrate，CG）、总胆汁酸（total bile acid，TBA）是临床诊断肝胆疾病的常用指标，也是血清中最主要的胆汁酸成分，肝细胞功能的变化会直接影响CG、TBA水平[5-6]。除肝功能指标外，部分研究提出肝功能异常会诱导外周血中炎症相关因子发生变化，胆汁酸过高会损伤血管内皮细胞，影响母体与胎儿之间血液、营养物质的交换效率，同样应引起临床重视[7-8]。本研究基于此，针对孕妇体内胆汁酸水平及炎症相关指标白介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平变化趋势进行进一步探究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月-2020年10月于宜春市妇幼保健院就诊的80例妊娠期发生肝内胆汁淤积症的孕妇病例，作为ICP组;另选择同期于本院进行常规产检的健康孕婦84例，作为正常组。（1）纳入标准：①ICP孕妇均符合文献[9]相关诊疗标准，临床主症状表现为皮肤瘙痒、黄疸，且经过血清学相关检测确诊;②ICP孕妇妊娠前肝功能无异常;③正常组产检结果显示正常;④单胎妊娠;⑤精神及认知正常;⑥孕妇临床资料保留完整。（2）排除标准：①合并病毒感染性肝脏疾病;②心、肺、肾、肝严重损伤;③因皮肤病、过度抓挠或其他原因造成的皮肤瘙痒和损伤;④合并妊娠期糖尿病、高血压、肾炎等其他基础代谢性疾病;⑤合并先天遗传性疾病;⑥合并恶性肿瘤;⑦近期发生感染者;⑧免疫系统功能异常。本研究由医院伦理委员会审核通过。

1.2 检测方法 所有孕妇均于晨间空腹状态下采集外周静脉血液样本，以3 000 r/min转速离心分离得到血清，实验室检测仪器为美国进口贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪，采用胶乳免疫比浊法测定血清CG水平，试剂盒购自北京安图生物工程有限公司;采用循环酶速率法测定TBA水平，试剂盒购自贝克曼库尔特实验系统有限公司;采用量子点免疫荧光层析法测定IL-6水平，试剂盒购自深圳市金准生物医学工程有限公司，检测操作均严格按照试剂盒说明书执行。

1.3 观察指标与判断标准 （1）比较ICP组与正常组孕妇血清CG、TBA、IL-6水平差异。（2）绘制CG、TBA、IL-6及联合诊断ICP的受试者工作曲线（receiver operator characteristic curve，ROC），通过计算曲线下面积（area under the cure，AUC）评价不同指标单独诊断及联合诊断效能。（3）依据肝功能指标[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）]水平评估ICP孕妇肝功能损伤程度[10]，ALT、AST水平处于40～100 U/L为轻度肝功能异常，ALT、AST水平>100 U/L且≤200 U/L为中度肝功能异常，ALT、AST水平>200 U/L为重度肝功能异常。比较轻度组、中度组和重度组孕妇初期检查时CG、TBA、IL-6的水平表达。（4）将妊娠32周作为区分ICP发病时期的参考标准[11]，如孕妇孕周<32周发生ICP则归为早发型ICP组，如孕妇孕周≥32周发生ICP则归为晚发型ICP组，比较两组ICP孕妇体内CG、TBA、IL-6的水平表达情况。（5）统计ICP组胎儿死亡、胎儿宫内窘迫、羊水污染、新生儿窒息、早产、产后失血等不良事件的发生情况，将正常分娩、胎儿健康、母婴均未发生不良事件的孕妇纳入分娩正常组，将发生不良分娩结局的孕妇纳入分娩异常组，比较两组孕妇初期检查时CG、TBA、IL-6的水平表达。

1.4 统计学处理 使用统计学软件SPSS 22.0处理数据。计数资料用率（%）表示，行字2检验;计量资料用（x±s）表示，行t检验;不同组间比较采用单因素分析，组间两两比较采用LSD-t检验。P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 ICP组：年龄21～42岁，平均（30.73±5.25）岁;孕周27～42周，平均（34.54±1.62）周;初产妇31例，经产妇49例。正常组：年龄22～40岁，平均（29.87±5.48）岁;孕周28～41周，平均（34.99±1.57）周;初产妇36例，经产妇48例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 ICP组与正常组CG、TBA、IL-6水平比较 ICP组CG、TBA、IL-6水平均高于正常组（P<0.05），见表1。

2.3 不同指标诊断效能比较 CG、TBA、IL-6及联合诊断ICP的AUC分别为0.866、0.845、0.804、0.975，且联合诊断价值高于单一指标诊断价值（P<0.05），见图1、表2。

2.4 不同程度肝功能损伤孕妇血清CG、TBA、IL-6水平比较 根据肝功能损伤程度可将80例ICP孕妇分为轻度组51例，中度组23例和重度组6例，三组CG、TBA、IL-6水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;其中重度组CG、TBA、IL-6水平均高于中度组，中度组CG、TBA、IL-6水平均高于轻度组（P<0.05）。见表3。

2.5 不同发病时间ICP孕妇血清CG、TBA、IL-6水平比较 根据发病时间可将80例ICP孕妇分为早发型ICP组47例和晚发型ICP组33例，其中早发型ICP组CG、TBA、IL-6水平均高于晚发型ICP组（P<0.05）。见表4。

2.6 不同分娩结局ICP孕妇血清CG、TBA、IL-6水平比较 根据妊娠结局可将80例ICP孕妇分为分娩正常组26例和分娩异常组54例，其中分娩正常组CG、TBA、IL-6水平均低于分娩异常组（P<0.05）。见表5。

3 讨论

医学研究统计显示，我国ICP发病率约为6.5%[12]，家族遗传、高雌激素水平、高尿酸血症、免疫系统异常等均为导致ICP发生的高危因素[13]，ICP作为产检必查项目，早期确诊并针对性地进行治疗控制对改善孕妇后续分娩妊娠结局具有积极意义。从病理学角度分析，ICP的发病机制与母体肝脏生化进程相关，胆汁酸平衡受人体转录调节因子影响，核受体、效应分子因雌激素刺激产生异常反应，导致胆汁酸分泌和合成方式发生转变;雌激素改变肝细胞膜流动性，导致肝细胞表面蛋白功能紊乱，胆管通透性增加，最终导致胆酸排泄减少，胆汁酸过量蓄积[14-15]。大量研究表明，ICP孕妇母体血清TBA水平明显升高，会损害胎盘物质交换功能，破坏胎盘组织结构，不仅影响胎儿营养物质供应，还会影响胆汁酸交换转运效率，导致多余的代谢废物及有害物质积聚于胎儿体内难以排出，使胎儿死亡风险增加[16]。除此之外，部分研究表明免疫因素在ICP的发生进展中同样起到重要作用，母体免疫应答失衡，部分炎性因子的过量表达可能会刺激母体产生胎儿免疫排异，导致早产事件发生[17]，临床除监测ICP孕妇肝功能相关指标水平之外，还应重视免疫相关因子的不良影响。

TBA目前被认为是诊断ICP敏感度最高的血清学指标，也是区分轻症、重症ICP的重要参考指标;CG在肝代谢正常情况下经肠—肝循环代谢吸收，肝功能损伤时对CG摄取再利用效率降低，导致血清中CG含量升高;IL-6是一种多向性细胞因子，通过调控多项级联反应参与机体免疫应答，部分研究指出IL-6在ICP孕妇体内呈现高表达水平，信号传递过程中还会激活急性期反应因子，共同促进ICP的发生发展，并且可能影响妊娠结局[18]。本研究结果显示，ICP组CG、TBA、IL-6水平均高于正常组，各项指标对ICP孕妇均具有一定诊断价值，且多项指标联合诊断效能高于任一单项指标的诊断效能。谢佳等[19]研究表明检测血清CG、TBA水平有助于联合诊断ICP，本研究在其基础上加入免疫相关因子IL-6，有助于医师判断孕妇体内免疫应答的紊乱程度，从而进一步提高了联合诊断效能，临床应用价值较高。

为明确ICP疾病对孕妇肝功能损伤、发病时机、分娩结局的具体影响，本研究通过收集相关资料发现，ICP孕妇肝功能损伤程度越严重，体内CG、TBA、IL-6水平越高;早发型ICP孕妇体内CG、TBA、IL-6水平均高于晚发型ICP;分娩异常组孕妇体内CG、TBA、IL-6水平均高于分娩正常组。以上结果均表明，CG、TBA、IL-6水平随ICP病情严重程度变化，汤人夷等[20]研究表明，肝功能损害越严重，胎儿及新生儿不良结局的发生风险越高，本研究结果与其相近，CG、TBA、IL-6水平升高，表明肝细胞受损情况加重，孕妇体内炎症呈进行性发展，血管内皮细胞功能亦受代谢紊乱牵连，TBA沉积导致胎盘氧化应激水平上升，刺激子宫肌收缩引起早产;胎儿血流灌注量减少，更容易发生缺氧、窒息，TBA经胎盘交换进入胎儿体内，产生细胞毒性，使胎儿结肠蠕动功能增强，加快胎粪排出污染羊水，增加感染风险和分娩难度。ICP越早发生，胎儿生长过程中受细胞毒性影响的持续时间也越久，因此临床诊疗过程中应重视ICP的发病孕周，严格控制分娩不良事件的发生。

综上所述，ICP孕婦血清CG、TBA、IL-6水平对疾病的诊断具有临床应用价值，且联合诊断效能更高，通过测定CG、TBA、IL-6水平可为医师判断肝功能损伤程度、及时采取有效治疗手段、避免分娩不良结局的发生提供有效参考。

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（收稿日期：2021-03-30） （本文编辑：张爽）