用循证观点看待肝硬化门静脉血栓诊治中的争议

车莹 黄晓铨 陈世耀

门静脉血栓(PVT)是指门静脉主干及其分支血栓形成，是肝硬化的常见并发症之一。PVT在肝硬化患者的患病率为5%～20%，与肝病程度密切相关[1]。

一、肝硬化PVT诊断及分类方法

PVT筛查方式首选多普勒超声。增强CT和MRI用于明确诊断。PVT的分类常常根据其结构和功能两方面制定分类标准，包括血栓性质、位置、程度、持续时间、临床表现、肝脏疾病阶段。表1总结了既往PVT分类和各自优缺点[1]。

急性、慢性PVT的定义一直存在争议。由于肝硬化PVT发病隐匿，临床上常常难以确定血栓形成时间。2020年我国肝硬化门静脉血栓管理专家共识提出根据有无PVT相关的临床症状(急性腹痛、恶心、呕吐等)进行分期，将PVT分为急性和非急性[2]。及时发现并处理急性门静脉血栓可改变预后。

血栓位置与门静脉高压相关并发症治疗效果相关。我们先前的研究发现，门静脉主干及左右分支血栓、肠系膜上静脉血栓增加内镜治疗后再出血率，但脾静脉血栓不影响内镜治疗后的出血情况[3]。

Ellen通过分析16例前瞻性和63例回顾性收集的肝硬化非肿瘤性门静脉血栓患者的病理特征，发现肝硬化PVT的性质是血管内膜纤维化，仅有1/3的病例存在富含纤维蛋白的血栓[4]。该研究提出新的观点——PVT导致肝硬化门静脉血管狭窄，抗凝治疗仅对含有纤维蛋白的血栓有效，预防门静脉内膜纤维化应是未来治疗的重点。不过该研究以回顾性病例为主，并且血栓来自于肝门，无法代表整体的血栓。目前需要针对不同部位采集的门静脉血栓进行大样本前瞻性多中心分析研究，并通过抗凝等干预措施来验证。

二、肝硬化PVT形成的危险因素

肝硬化合并PVT的发病机制存在争议，除Virchow血栓形成三要素(血流速度改变、高凝状态和血管壁损伤)，NSBBs的应用、内镜下硬化剂或者组织胶治疗、炎症反应也参与肝硬化PVT的形成。根据2013年一项纳入130例病毒性肝炎肝硬化患者的前瞻性研究，门静脉最大的侧支循环(门体分流)血流速度>10 cm/s和血流量> 400 mL/min会导致PVT的年发病率增加2～3倍，由于门静脉侧支循环的开放，会减少入肝脏门静脉血流，从而增加PVT风险[5]。2021年Turon等[6]的一项纳入369例肝硬化患者的前瞻性队列研究发现，门静脉流速<15 cm/s，血小板计数减少(脾功能亢进)和食管胃静脉曲张破裂出血史是PVT形成的独立危险因素。非选择性β受体阻滞剂(NSBBs)可降低门静脉血流速度，理论上导致肝硬化PVT发生风险增加。一项基于系统回顾和meta分析发现，NSBBs的应用使肝硬化患者PVT发生风险增加了4.62倍，证明NSBBs与PVT的发生存在正相关[7]。但该篇文章纳入的9项回顾性研究异质性较大，未考虑NSBB使用、静脉曲张出血和静脉曲张程度的动态变化。2018年一项纳入108例肝硬化患者的前瞻性纵向研究中，通过矫正心率和门静脉流速等潜在影响因素，发现NSBBs是肝硬化患者PVT形成的独立危险因素(HR10.56; 95%CI: 1.35～82.73，P=0.025)[8]。与之相反，在Turon的研究中，NSBB 的使用与PVT 的发展无关(HR0.745；95%CI: 0.154～3.60；P=0.71)[6]。

肝硬化患者体内抗凝与促凝系统处于动态、不稳定的再平衡状态，即“抗凝-促凝再平衡”，该平衡在门静脉系统容易向高凝状态倾斜。一项纳入53例肝硬化患者的回顾性研究提示，血栓调节蛋白与PVT形成有一定相关性(HR：8.354；90%CI：1.475～47.305；P = 0.009)[9]。但目前血液高凝状态与PVT之间的关联尚不明确，需要进一步研究来阐明肝硬化中复杂动态的凝血过程在PVT发生、发展中的潜在机制。

表1 肝硬化门静脉血栓分类

全身系统炎症状态在门静脉血栓形成中也发挥重要作用，我们前期研究发现，肝硬化PVT患者血清炎症因子IL-6、TNF-α水平显著高于无PVT患者[10]。Carnevale等[11]发现，肝硬化患者中肠道菌群产生的脂多糖与Toll样受体4结合，通过激活参与W-P小体形成与释放的AP1、Rab3B和Rab27A三种蛋白质，刺激内皮细胞分泌凝血因子Ⅷ和vWF，有利于形成高凝状态来促进PVT形成。

脾切除术/脾栓塞是我国肝硬化PVT最常见的危险因素。一项对2 826例肝硬化患者的回顾性队列研究发现，肝硬化患者接受脾切除术(OR=6.50；95%CI：4.11～10.11；P<0.001)、接受内镜下硬化剂治疗(OR=3.34; 95%CI：1.78～5.94;P<0.01)发生PVT的风险显著增加[12]。除此之外，非酒精性脂肪性肝硬化患者PVT发病率更高(OR=1.55; 95%CI:1.33～1.81;P<0.001), 可能与凝血酶生成增加和纤溶亢进有关[13]。

三、PVT对肝硬化预后的影响和争议

PVT影响肝移植手术成功率及术后死亡率，但对肝硬化患者预后的影响仍不明确。Luca等[14]报道了肝硬化PVT患者存在稳定/进展性血栓的死亡率比存在再通性血栓显著增加(39.1% vs 15.8%)。我国专家共识指出，PVT可能主要影响肝功能较差的肝硬化患者预后[2]。肝硬化PVT患者的相关并发症(肝性脑病、腹水、出血)的发生率和死亡率都增加，但也有观点认为，PVT是肝硬化严重程度的标志，与疾病进展无关。一项纳入1 243 例肝硬化患者的前瞻性多中心研究显示，PVT与肝硬化失代偿期的发生和肝脏疾病的进展没有明显的相关性，69%(70/101)肝硬化PVT患者可出现自发性血栓再通[15]。但该研究纳入人群大多是代偿期肝硬化患者，75%PVT为非闭塞型。对于失代偿期肝硬化患者，Zhang等[12]研究发现，PVT对肝硬化患者1年内死亡率没有影响。但这项研究纳入人群存在一定异质性，其中1/3的PVT患者与脾切除术/脾栓塞有关，患者随访时间较短且未进行前瞻性随访，PVT组患者肝硬化严重程度较无PVT患者更轻微。PVT 对肝硬化病程及预后的影响仍有待更多证据。

四、PVT的治疗和方向

目前关于PVT对肝硬化患者预后的争议影响临床上抗凝治疗的推荐。2019年一项纳入182例肝硬化PVT患者回顾性研究发现，抗凝组和未抗凝组的出血风险差异无统计学意义，抗凝治疗可以降低患者死亡风险(HR：0.30，95%CI：0.10～0.91，P=0.014)，表明抗凝治疗对肝硬化PVT是安全有效的[16]。但该研究中抗凝治疗人群比未抗凝治疗组肝功能更好，且并非所有接受治疗的患者都接受了足剂量抗凝治疗，存在患者选择的偏倚风险。一项纳入13项研究(6 005例患者)的meta分析显示，抗凝治疗显著提高门静脉血栓的再通率(OR：4.29; 95%CI： 3.01～6.13)，减少血栓加重风险(OR：0.26; 95%CI：0.14～0.49)，降低死亡风险(OR：0.53; 95%CI：0.20～1.40)，但同时也会增加出血风险(OR：1.16; 95%CI：1.02～1.32)[17]。不过研究人群的异质性和缺乏随机对照研究设计存在严重偏倚。

目前肝硬化PVT常用的抗凝药物包括肝素、华法林和新型直接口服抗凝药物。对于失代偿期肝硬化患者，特别是Child-Pugh C级患者，需谨慎考虑抗凝治疗。低分子肝素(每天1.5 mg/kg或者每12 h 1.5 mg/kg)是肝硬化PVT抗凝治疗的首选药物，由于肝硬化导致肝脏合成功能障碍相关的抗凝血酶下降，低分子肝素可能会导致高于预期的抗凝效果。华法林简便可靠，初始剂量建议每天2.5～3 mg，可逐步调整剂量，控制INR维持在2.0～3.0之间，需要定期监测凝血功能。使用新型直接口服抗凝药物，包括直接Ⅹa因子抑制剂(如利伐沙班10 mg，2次/d或 15 mg，1次/d)和直接Ⅱa因子抑制剂(达比加群)，需要定期监测患者肝功能，在Child -Pugh B/C的患者中其安全性尚缺乏证据。一项网状meta分析纳入10项抗凝治疗的研究(527例患者)，其中79.5%使用新型直接口服抗凝药物患者血栓完全或部分再通，出血风险和死亡率与其他抗凝药物相似。

目前临床上常用溶栓药物包括链激酶、尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂来进行全身溶栓和局部溶栓。鉴于溶栓治疗存在较高的出血风险及并发症，并且其安全有效性缺乏临床证据，临床上应谨慎应用。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)对于肝硬化PVT患者安全有效，一项纳入13篇研究(399例患者)的荟萃分析结果显示TIPS 在合并肝硬化PVT患者的手术成功率为95%(95%CI: 0.89～0.98，I2=0. 57%，P<0.001)，术后门静脉血栓再通率高达79%(95%CI：0.67～0.88；I2=0. 78，P<0.01)[18]。

然而，仍有部分肝硬化PVT患者抗凝治疗后无法获得血栓再通，抗凝及溶栓治疗风险极大。肝硬化患者肠道菌群改变，菌群产生的代谢物可通过肠肝轴影响肝脏及门静脉，导致门静脉系统高凝状态[11]。我们前期研究也提示，PVT肝硬化患者全身系统炎症激活，与肝硬化PVT形成相关，肠道菌群可能作为未来门静脉血栓预防和治疗的靶点[10]。

五、肝硬化PVT患者合并食管胃静脉曲张的处理

肝硬化抗凝治疗的风险主要是食管胃静脉曲张破裂出血和严重血小板减少，对于肝硬化PVT患者合并静脉曲张的处理具有挑战性。PVT可以减少门静脉血流，加重门静脉高压，导致肝功能恶化及门静脉高压并发症发生风险增加。与无PVT的肝硬化患者相比，有PVT患者静脉曲张出血的比例显著增高(47.33% vs 19.63%)[12]。此外，在已经发生静脉曲张出血的患者中，我们之前的研究发现，合并PVT的肝硬化患者内镜治疗后1年内再出血的风险显著增加(HR=4.95，95%CI: 2.05～11.95，P<0.01)[3]。最近的一项随机对照临床研究表明，在肝硬化PVT阻塞程度>50%的患者中，经颈静脉肝内门体分流术组与内镜下套扎术+普萘洛尔组相比，静脉曲张破裂出血的发生率显著降低(1年再出血率15% vs 45%，2年再出血率25%vs 50%;HR=0.28,95%CI：0.10～0.76，P=0.008)，门静脉血栓再通率更高(95%vs 70%;P=0.03)和血栓复发率明显降低(5%vs33%;P=0.06)，但对生存率影响差异不大[19]。这可能主要归因于 TIPS可在肝内建立门体分流以加快门静脉血液回流速度，促进了残留的非闭塞性血栓的机械溶解(“冲刷效应”)，并且NSBBs的应用会增加PVT形成的风险。对于伴有静脉曲张的肝硬化PVT患者，需在预防上消化道出血措施实施后尽早启用抗凝治疗，若长期使用NSBBs可适当延长抗凝治疗时间。对有静脉曲张破裂出血史的肝硬化PVT患者，在内镜二级预防治疗后尽早启动抗凝治疗。对于合并静脉曲张破裂出血的肝硬化急性症状性PVT患者，需要在控制出血后及时抗凝治疗。对于不适合接受内镜下治疗的患者，应尽评估是否接受TIPS治疗。

PVT阻塞程度<50%且血栓尚未累及肠系膜静脉的患者可以每3个月随访观察，若血栓累及肠系膜静脉或患者准备肝移植则考虑启用抗凝治疗。若PVT阻塞程度≥50%则首选抗凝治疗。TIPS在以下情况下可以考虑作为一线治疗：(1)存在门静脉高压症的严重并发症(例如静脉曲张出血、难治性腹水)；(2)抗凝治疗无效；(3)存在抗凝禁忌证[1]。

需要更多的前瞻性、多中心、大样本研究，建立肝硬化PVT风险预测模型，根据诊断分类方法制定个体化治疗方案。临床应重视对伴静脉曲张的肝硬化患者进行PVT早期筛查与随访，个体化评估抗凝治疗的风险获益比，提高肝硬化患者的生存预后。