吉非替尼联合培美曲塞治疗老年NSCLC患者的效果及其对肿瘤生物学指标、血流动力学的影响#

张明明 赵云龙 侯小花

（1.焦作市第二人民医院呼吸与危重症医学科，河南 焦作 454150；2.焦作市第二人民医院病理科，河南 焦作 454150）

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）为肺癌常见类型之一，主要临床表现为胸痛、声音嘶哑、咳嗽不止等，多见于吸烟或被动吸烟的人群[1]。临床上治疗该类患者的常用手段为手术治疗，而对于晚期的老年NSCLC患者手术治疗意义不大，一般多以化疗为主。常规化疗药为培美曲塞，起效较快，但部分患者经长期治疗出现耐药性，影响后期治疗效果。

吉非替尼作为NSCLC新型靶向药物，不良反应较少，已广泛应用于临床。本研究现采用吉非替尼联合培美曲塞治疗老年中晚期NSCLC患者，观察其治疗效果，详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院我科2018年8月至2020年10月期间85例老年中晚期NSCLC患者作为研究对象，采用抽签法分成两组，对照组42例，男22例，女20例；年龄65～89（74.17±8.72）岁；病理类型：腺癌20例、鳞癌12例、其他10例。观察组43例，男23例，女20例；年龄66～88（74.27±8.62）岁；病理类型：腺癌18例、鳞癌14例、其他11例。两组基线资料无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

NSCLC参照《现代肿瘤学》[2]相关标准。①胸部胀痛；②间歇或断续出现痰血；③出现呼吸道刺激症状；④X线检查可能看到局部肺不张、肺气肿或病灶周围出现肺部炎变或浸润性病变

1.3 纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准

①符合上述NSCLC诊断标准；②意识清除，能正常交流；③患者家属均签署知情同意书。

1.3.2 排除标准

①伴有重度躯体疾病者；②重要脏器功能不全；③合并凝血功能障碍；④过敏性体质。

1.4 治疗方法

所有患者在培美曲塞化疗开始前7d预防性用药，叶酸（北京斯利安药业有限公司，H10970079，0.4mg/片）口服用药，0.4mg/d，在治疗结束后21 d 停止用药；维生素B12（安徽凤阳科苑药业有限公司，H34020288，1ml：0.1mg）0.1mg肌内注射。在培美曲塞治疗前口服地塞米松（广东华南药业集团有限公司，H44024469，0.75mg/片）2次/d，0.75mg/次，本品在给药前1d、给药当天和给药后1d连服3d。

1.4.1 对照组

给予培美曲塞治疗。培美曲塞（齐鲁制药有限公司，H20103287，0.2g/支）500mg·m﹣2静脉滴注，滴注时间10min以上，每21d给药一次。

1.4.2 观察组

增加吉非替尼治疗。吉非替尼（阿斯利康制药有限公司，J20180014，0.25g/片）1次/d，0.25g/次。培美曲塞在治疗周期首日用药21d为1个治疗周期，所有患者均治疗4个周期后，观察各项指标。

1.5 观察指标

1.5.1 肿瘤生物学指标

治疗前后，于清晨抽取两组空腹患者外周静脉血5ml，离心处理，检测患者血清胸甘激酶-1(Chest gump kinase，TK-1)、细胞角蛋白19片段(Fragment of cytokeratin 19，CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)和神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)水平。

1.5.2 血流动力学

治疗前后，使用全自动生化分析仪检测全血粘度低切、全血粘度高切、毛细管血粘度、红细胞压积和红细胞聚集指数。

1.5.3 临床疗效

参照《肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准》[3]评估临床疗效，①完全缓解（CR）：持续4周以上的时间，肿瘤完全消失；②部分缓解（PR）：持续4周以上的时间，患者肿瘤的垂直径与最大直径乘积缩小50%以上，无加重现象；③疾病稳定（SD）：肿瘤体积增大≤25%，肿瘤垂直径及最大直径乘积缩小少于50%；④疾病进展（PD）：肿瘤垂直径及最大直径乘积增大25%以上。

1.6 统计学分析

以SPSS22.0软件分析数据，计数资料用%表示，数据分析采用x2检验；计量资料采用（）表示，数据分析采用t检验，以P<0.05为差异显著。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，对照组完全缓解1例、部分缓解10例、疾病稳定17例、疾病进展14例，观察组完全缓解3例、部分缓解16例、疾病稳定18例、疾病进展6例，观察组总有效率为86.05%（37/43），高于对照组的66.67%（28/42），差异显著（x2=4.4350，P<0.05）

2.2 肿瘤生物学指标

观察组TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE水平低于对照组，差异显著（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后肿瘤生物学指标对比（）

表1 两组患者治疗前后肿瘤生物学指标对比（）

注：组内治疗前后比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

2.3 血流动力学

观察组血流动力学高于对照组，差异显著（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血流动力学对比（）

表2 两组患者治疗前后血流动力学对比（）

注：组内治疗前后比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3 讨论

临床研究发现[4]，肺癌的发病大多与吸烟、部分职业致癌因素有关。而老年NSCLC患者大多存在其他肺部疾病，手术治疗已无明显效果。临床主要采取传统化疗药治疗，虽可有效杀灭肿瘤细胞，但对患者的身体机造成明显损伤，严重影响生活质量。

本研究结果显示，治疗后，观察组TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE水平明显低于对照组。培美曲塞通过控制二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶等的活跃度，进而抑制肿瘤细胞RNA和DNA转录过程中的合成，抑制肿瘤细胞生长，最终降低肿瘤生物学指标[5]。吉非替尼作为选择性抑制剂，能够对原活化蛋白激酶的激活产生影响，通过抑制肿瘤细胞增值和分裂，最终促进肿瘤细胞调亡。相比单纯的培美曲塞，增加吉非替尼不仅能加快细胞凋亡，还可抑制肿瘤细胞转移和侵袭，从而有效抑制肿瘤细胞传输增殖信号，改善肿瘤生物学指标[6]。

NSCLC患者存在不同程度的抗凝、凝血功能障碍，引起血流动力学指标异常。治疗后，观察组血流动力学高于对照组。培美曲塞改善血流动力学无明显效果，推测该药可能缺少相关作用机制。吉非替尼通过抑制肿瘤细胞生长，进而促进其调亡，增加血管生成因子产生，促进血管生成，改善血流动力学[7]。

治疗后，观察组治疗总有效率高于对照组。培美曲塞能够通过干扰细胞叶酸代谢，从而对癌细胞增生产生抑制作用，其用药安全性相比传统抗肿瘤药已大幅度提升，但用药期间仍存在一定的毒副作用，为降低药物毒性，需补充维生素B12和叶酸[8]。而吉非替尼通过抑制表皮生长因子受体突变，从而阻碍肿瘤细胞生长和转移，进一步发挥抗肿瘤效果[9]。

综上所述，培美曲塞联合吉非替尼治疗NSCLC患者疗效确切，能够改善患者肿瘤生物学指标、血流动力学。由于本研究尚存在观察指标有限、样本量较少等不足，且未进行长期随访调查，本研究结果具有一定偏颇，关于培美曲塞联合吉非替尼的作用机制有待后续大量研究证明。