肌肉减少症与心血管疾病关系的研究进展

路晓芳,黄丽红,秦 迪,王 蕊

(吉林大学中日联谊医院 老年病科,吉林 长春130033)

骨骼肌是人体蛋白质储备最大的场所，是参与葡萄糖调节的主要器官，也是能量消耗的关键部位。肌肉因子是主要由骨骼肌产生和分泌的能通过多种分泌方式如自分泌、旁分泌和内分泌调节多个靶器官如肝脏、心脏、骨骼肌等生理功能的多种生物因子[1]。

肌肉减少症是对骨骼肌进行性的肌量减少、肌力衰弱、功能下降的描述，它源于希腊语sarx(“肉”)和-penia(“损失”)[2]。心血管疾病(CVD)是全球重要的致残致死原因。近年来肌肉减少症与心血管疾病的关系越发成为研究的热点，很多研究已表明在肌肉减少症与心血管疾病之间存在某些关联[3-6]。本文从肌肉因子方面来阐述肌肉减少症与心血管疾病的关系。

1 肌肉因子的生理作用

骨骼肌占人体体重的30%以上，肌肉因子是大部分由骨骼肌，小部分由其他组织细胞(如脂肪组织)产生和分泌的多种细胞因子或信号肽[7-8]。肌肉因子的自分泌，旁分泌和内分泌作用包含了对能量代谢，胰岛素的敏感性，肌肉生理功能，脂质代谢(脂解，游离脂肪酸的氧化及脂肪细胞的褐变)，肝脏功能(糖原合成和分解)和体内代谢的调节[9-11]。

大约有3000余种肌肉因子参与肌肉收缩和组织代谢的调节[7]。IL-6是第一个被报道的具有抗炎特性的肌肉因子。不同的肌肉因子分别由不同种类的肌纤维产生。如糖酵解纤维主要产生肌肉素、骨保护素等肌肉因子；氧化纤维主要产生鸢尾素和肌连素;但大多数肌肉因子尚不明确有哪种肌纤维产生[7]。下面重点阐述目前发现的与肌肉减少症及心血管疾病有关的几种常见的肌肉因子：肌肉生长抑制素，核心蛋白聚糖，肌肉素，鸢尾素，爱帕琳肽，肌连素等。

1.1 肌肉生长抑制素

肌肉生长抑制素(GDF-8)是转化生长因子β超家族中的一员，对肌肉生长起负性调节作用，减少肌肉的合成并增加肌肉的分解代谢[12]。肌肉生长抑制素的激活使Ⅰ型和Ⅱ型活化素受体上调，导致SMAD蛋白(主要指SMAD-2和SMAD-3)磷酸化和激活，与SMAD-4结合成复合物，进而诱导靶分解基因转录;另外，由于对卫星细胞，AKT和肌源性因子的损伤以及对泛素-蛋白酶体系统(UPS)的刺激，GDF-8还可促进肌肉丢失[13]。GDF-8是骨骼肌主要的下调因子，对其具有抗合成作用[12-14]。肌肉生长抑制素基因缺陷导致肌肉肥大，基因过度表达则引起恶病质[15]。因此，抑制肌肉生长抑制素可能对治疗如废用性肌肉萎缩、肌少症、肌营养不良、恶病质等肌肉疾病有效[15]。

1.2 核心蛋白聚糖

核心蛋白聚糖(DCN)属于富含亮氨酸的小蛋白聚糖(SLRP)家族，是其最具特色的成员，是肌肉生长抑制素的负调节因子，抑制SMAD-2 / 3复合物的活化，减少肌肉蛋白的降解[16-18]。DCN是细胞外基质(ECM)的蛋白聚糖成分，具有强大的抗炎、抗氧化、抗纤维化和抗血管再生和调节细胞增殖、分化和凋亡的作用，可干扰诸如心血管疾病的病理过程，在心血管疾病如心肌梗死后重塑[19-20]、肝纤维化[21]，抗癌和血管生成[22]中发挥作用。

1.3 肌肉素

肌肉素(Musclin)是由有氧运动诱发的肌肉因子，在骨骼肌的含量是骨骼、棕色脂肪组织和脾脏的十倍以上。它的C端结构域与利钠肽(NP)高度同源，参与体液稳态，心脏生理，脂肪代谢和骨骼发育，可抑制心肌梗死后心力衰竭并调节骨骼生长发育[23]。

1.4 鸢尾素

鸢尾素(Irisin)是运动诱发的在人和小鼠体内分泌的Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5的水解产物，这种肌肉因子在小鼠实验模型研究中发现可致白色脂肪组织反式分化为棕色脂肪组织(褐变)；可改善人体胰岛素抵抗，并在代谢综合症和CVD中发挥重要作用[24]。鸢尾素促进解偶联蛋白1(UCP-1)的表达，有利于皮下白色脂肪组织 “褐变”，增加能量消耗改善胰岛素抵抗，对体重减轻有益[25]。鸢尾素通过对成骨刺激因子的调控增加皮质骨量。他还促进成骨细胞和骨髓的增殖和分化，减少破骨细胞的形成，增加骨矿物质密度[26]。或许，鸢尾素在心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松症等疾病中具有巨大的潜在应用前景[24-26]。

1.5 爱帕琳肽

爱帕琳肽(Apelin)在多种组织器官如血管、肌肉、脂肪组织、心脏、肺脏和大脑中分泌[27]，可诱导肌纤维线粒体的生成，具有抗炎，促进再生，减少与年龄相关的肌肉萎缩，在调节机体生理和病理生理过程如新陈代谢，心脏收缩，血管生成，血压调节，炎症，细胞增殖及凋亡过程中发挥重要作用，参与肌肉减少症和心血管疾病的发生发展[27-29]。

1.6 肌连素

肌连素(Myonectin)激活AKT、胰岛素受体底物1(IRS-1)和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)调节脂质代谢及营养状况；它还能抑制自噬基因的转录，单独或者与IGF-1/PI3K/Akt/mTOR途径激活协同发挥作用[30]。肌连素减少心肌细胞凋亡和抑制巨噬细胞炎症，具有心脏保护作用，在耐力运动介导的缺血性心脏病中发挥保护作用[31]。

2 肌肉因子与肌肉减少症

肌肉减少症以骨骼肌数量、力量和功能逐渐减少为特性。Coelho-Junior等人[13]发现肌肉因子在肌肉减少症患者体内发生改变，导致肌肉萎缩和身体机能下降。另一方面，肌肉消耗增加、肌肉衰竭导致肌肉因子的表达和产生减少。Park等人报道[32]肌肉减少症前期和肌肉减少症的老年女性患者与无肌肉减少症的女性健康者相比血清鸢尾素水平降低。son等人[33]建议鸢尾素可用于预防和治疗肌肉萎缩和肌肉减少症。

还有研究证实，长期运动可加强肌肉因子的生理功能[34]，并可引起老年人血清中不同种类肌肉因子(如IGF-1，鸢尾素和BDNF)的浓度增高。相反，长期缺乏锻炼久坐的人群对肌肉的内分泌作用的刺激减少，肌肉因子的产生和释放减少，导致许多器官衰弱(如肌少症)和功能失调[35-37]。

此外，肌肉减少症患者的修饰途径包括蛋白酶体途径的活性升高和肌膜通透性增加，均促进肌肉因子的分泌。有研究发现，骨形态发生因子7(BMP-7)和鸢尾素的表达降低，但运动可以使其浓度恢复。BMP-7可稳定神经肌肉接头，其数量和功能随着年龄而下降，该分子通过SMAD-1 / 5介导的mTOR途径激活而诱导肌肉肥大[38]。肌肉生长抑制素水平没有变化，但FGF-21产生减少[39]。已有研究表明在心肌梗死的动物体内IL-6样细胞因子发挥一定作用，矛盾研究表明该肌肉因子的有益作用及促恶病质作用[40]。研究人员还发现在年老动物体内调节骨骼肌合成代谢的IL-15水平降低。IL-15由于对破骨细胞前体分化的刺激长远作用与骨重塑有关。抵抗运动后IL-15的水平升高导致骨量增加和脂肪量减少，表明IL-15会影响骨骼和脂肪代谢，在恶病质和肌肉减少症体内蛋白质降解的速度降低，提示IL-15可用于治疗肌肉减少症[41-42]。

3 肌肉减少症与心血管疾病

肌肉减少症与多种心血管疾病如心肌梗死，充血性心力衰竭，心房颤动，动脉粥样硬化和相关危险因素独立相关[43-44]。研究已表明老年人肌肉减少症与心血管疾病的发生有共通的病理生理机制。线粒体功能障碍，蛋白质合成及过氧化物酶体PGC-1α水平降低，与年龄相关的蛋白质分解，肌肉萎缩，脂肪酸氧化转变为对碳水化合物的高依赖性导致了心血管疾病的发生。

患有心血管疾病的人肌肉质量的损失更严重，易患肌肉减少症[45]。Anaszewicz等人[46]的一项队列研究发现，房颤患者的体重指数、腰围、内脏脂肪、脂肪和无脂肪物质的比值较高，骨骼肌质量的百分比下降，表明房颤患者的肌肉减少症患病率高。Santana等人[47]的横断面研究研究了肌少症作为冠心病预后指标的价值。他们发现老年急性心肌梗死(AMI)患者肌肉减少症为64.6%，而在AMI中肌肉减少症与较高的心血管风险评分相关。

另外，Jiayu Yin等人[3]的研究表明了慢性心功能不全与肌肉减少症有关。慢性心功能不全通过营养不良，激素改变，炎症和氧化应激，自噬和细胞凋亡导致肌肉质量减少促进肌少症的发展。此外，慢性心功能不全还可加重与肌肉减少症有关的某些不良结局，包括骨质疏松症，跌倒，恶病质，虚弱，再住院和死亡。

因此，肌肉减少症和心血管疾病存在密切联系。肌肉质量的减少意味着许多肌肉因子释放的减少。那么，肌肉减少症患者中有多少肌肉因子在心血管疾病过程中发挥作用？

4 肌肉因子与心血管疾病

鸢尾素已被发现在预防及治疗心血管疾病中发挥重要生理功能。与心血管疾病发生发展有关的重要因素包括脂质代谢紊乱、炎症、血管内皮细胞损伤、氧化应激。鸢尾素具有抗炎、抗氧化应激、调节脂质代谢、上调miRNA-126-5P的表达保护内皮细胞的完整性的作用，从而预防动脉粥样硬化[48]。郭等人进行的七项病例对照研究荟萃分析[49]表明，冠心病或动脉粥样硬化患者的鸢尾素浓度与健康对照组相比更低。王蕊等人[50]的探讨性实验分析发现在冠心病患者体内的血清鸢尾素浓度与冠脉病变程度呈负相关。Panagiotou G等人[51]研究表明鸢尾素将会成为心血管疾病的标志物。

还发现一些如肌连素、BDNF、卵泡抑素样1等肌肉因子在心血管系统中发挥重要生理作用。肌连素通过调节心肌细胞中抗炎和抗凋亡信号传导级联发挥心脏保护作用[31]。BDNF在心力衰竭患者中血清水平降低与其全因死亡和再入院有关，BDNF可能成为心力衰竭严重程度和预后指标的血清标志物[52]。卵泡抑素样1 能改善血管、内皮功能和心肌缺血性损伤保护心脏[53]。

综上，肌肉因子在肌肉减少症和心血管疾病的发生发展中扮演重要角色。目前已证实肌肉减少症与肌肉因子密切联系，可通过调节肌肉因子的释放延缓及治疗肌肉减少症；同样肌肉因子在心血管疾病发生发展的多个环节发挥作用，针对这些环节的干预能为心血管疾病提供更好的预防和治疗手段。